筋萎縮性側索硬化症(ALS)原因蛋白の細胞内局在と毒性を制御する分子機構を解明
～新規ALS治療法開発への応用に期待～
【概要】
東京医科大学（学長：林由起子／東京都新宿区）薬理学分野 金蔵孝介主任教授と博士課程1年 宮城碧水大学院生、分子病理学分野 黒田雅彦主任教授、慶應義塾大学大学院政策・メディア研究科 杉本昌弘教授、がん研究会がんプレシジョン医療研究センターがんオーダーメイド医療開発プロジェクト 植田幸嗣プロジェクトリーダー、慶應義塾大学医学部小児科学教室 鳴海覚志主任教授、生理学教室 伊東大介特任教授、東京工業大学物質理工学院 早水裕平准教授、北海道大学電子科学研究所 雲林院宏教授らの研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の主要な原因遺伝子C9ORF72から発現する２種類の毒性ジペプチド（ポリPRおよびポリGR）が類似した配列構造を持つにも関わらず、細胞内局在や毒性機構が大きく異なることに着目し、アルギニンの間に存在するアミノ酸の性質が周辺分子との結合力の強さや、結合の多価性を制御することによって、局在や毒性機構が決定されることを明らかにしました。
ALSは人工呼吸器を装着しなければ発症から2～5年で死に至る神経難病ですが、未だ有効な治療法が確立されていません。本研究の成果は、最も頻度の高い家族性ALS原因遺伝子C9ORF72によるALS発症機序の解明に繋がることが期待されます。
本研究成果は、Cell Press社が発刊する学術誌『iScience』（IF=6.107）のオンライン版に掲載されました（現地時間2023年5月24日公開）。
【本研究のポイント】
・変異型C9ORF72から発現するポリPR（プロリンとアルギニンの繰り返し配列）および、ポリGR（グリシンとアルギニンの繰り返し配列）の細胞内局在の違いは、隣接するアルギニン電荷を十分に分離できるかどうかで決定されることを明らかにしました。
・ポリPRは、１つの分子が同時に多数の分子と結合する多価相互作用をプロリンが促進することで、より多くの分子を捕捉し、強い毒性を獲得することを示しました。
・ポリGRは、少数の分子との強固な結合を介して細胞質における毒性に関与することを明らかにしました。
プレスリリース
https://www.tokyo-med.ac.jp/news/20230613pressrelease.pdf
東京医科大学 6月13日
