オーストラリアの科学者チームが、モデルナmRNAワクチン接種後、LNPが少なくとも1か月間体内で

「オーストラリアの科学者チームが、モデルナmRNAワクチン接種後、LNPが少なくとも1か月間体内で循環し続けることを実証」（見出し）

「重要なことは、〈モデルナワクチン接種後28日目に、被験者の血漿の50％（18人中9人）で微量mRNAが弱いながらも検出された〉ことである」https://t.co/C0QwPXpzXO

— X-Database (@TigerGyroscope) August 1, 2024

本文より

オーストラリアの科学者チームが、モデルナmRNAワクチン接種後、LNPが少なくとも1か月間体内で循環し続けることを実証

「重要なことは、〈モデルナワクチン接種後28日目に、被験者の血漿の50％（18人中9人）で微量mRNAが弱いながらも検出された〉ことである」

元記事

Australian Team Demonstrates How LNPs Remain in Circulation in Body for At Least 1 Month Post mRNA Vaccination with Moderna

元論文の機械翻訳（抜粋）

オーストラリアの研究チームが、LNPがModernaによるmRNAワクチン接種後少なくとも1ヶ月間体内循環に留まることを実証

メルボルン大学ピーター・ドハティ感染免疫研究所、モナシュ大学、RMIT大学など、オーストラリアの重鎮学術研究センターに所属する免疫学者、微生物学者、その他の科学者のグループが、脂質ナノ粒子のヒトへの使用について疑問を呈している。COVID-19 mRNAワクチン以前には、LNPについての認識はほとんどなく、薬物送達システム、特に腫瘍学分野での応用やsmall interfering RNA（siRNA）療法への応用の歴史があるにもかかわらず、広範に使用されているわけではなかった。そのため、例えば生体内分布や免疫原性に及ぼす影響についての知識はまだ限られている。尊敬する微生物学・免疫学教授であるスティーブン・ケント博士らは、脂質ナノ粒子の表面で測定可能なポリエチレングリコール（PEG）に対する抗体がヒトで検出可能であり、ヒトmRNAワクチン接種によって増強されるという研究に基づいている。仮説 PEG特異的抗体はmRNAワクチンのクリアランスを増加させる可能性がある。クリアランスとは、ワクチンやその成分が体外に排出される速度のことである。これには、アジュバント、mRNA、ウイルスベクターなどのワクチンの成分が、分解されクリアランスされるまでにどれくらい体内に留まるかが含まれる。 この研究の重要な推進力は、将来の脂質ナノ粒子mRNAワクチンと治療薬の安全性と有効性の向上に役立つ洞察を得ることである。

研究内容

今日までmRNA技術が比較的未成熟であったことを考えると、研究チームは、mRNAとイオン化可能脂質の両方を、モデナのSPIKEVAX mRNAブースター注射を受けた19人の頻回連続血液サンプルから定量する方法を開発した。

この測定・定量能力のおかげで、ケント教授らは、mRNAとイオン化可能脂質の両方が、それぞれ0.19と3.22 ng mL-1のピーク中央値を引用して、ワクチン接種後1-2日の血液中でピークに達したと報告している。

Kent氏らはさらに詳しく述べている：

「mRNAはほとんどの被験者において、ワクチン接種後14-28日まで検出可能であった。経時的に血中で比較的無傷であったmRNAの割合を測定したところ、無傷のmRNAとイオン化可能な脂質の減衰速度が同じであったことから、無傷の脂質ナノ粒子が血中で再循環していることが示唆されました」。

COVID-19のようなmRNAワクチンに使用されるLNPは、長期間血液中を循環しないことが、業界や規制当局のすべての文献で示唆されていたことを考えると、これはもちろん驚きである。ファイザー社やモデナ社、FDA、学会はいずれも、ワクチン投与中、LNPはmRNAを速やかに細胞内に送り込み、そこでスパイクタンパク質抗原に翻訳されて免疫反応を引き起こすと宣言している。

確立された文献によれば、LNPの薬物動態は、通常、ワクチン接種後間もなく注射部位付近の細胞や排出リンパ節に取り込まれることを示している。研究によると、LNPの最初の初期分布は、投与後数時間以内に注射部位の細胞と排出リンパ節の細胞に取り込まれることが示唆されている。

LNPの大部分は数時間以内に血流から排出されると考えられている。しかし、いくつかの研究では、LNPは肝臓や他の臓器で一過性に検出されることが示されている。通常、これらの部位からは数日以内に排出される。

もちろん、LNPによって運ばれたmRNAは、数時間から数日のうちに細胞によってスパイクタンパク質に翻訳される。その後、mRNA自体は数日以内に通常の細胞プロセスによって分解される。

最後に、LNPの成分（主に脂質）は代謝され、体外に排出される。このプロセスは、特定の製剤や身体の代謝過程にもよるが、通常数日から数週間で完了する。

なお、TrialSiteは、ワクチンのロールアウトの初期に、日本の情報公開法（Freedom of Information Act）請求による配布報告書（情報源はゲルフ大学のByram Bridle氏）を報告し、mRNAとLNPが体内に残留し、様々な臓器や細胞に行き着く可能性を示した。

ワクチン展開を通しての標準的なメッセージは、mRNAワクチンに使用されるLNPは迅速な送達と体内での一時的な存在を目的として設計されており、血流に長期的に循環することなくその機能を発揮するというものであった。しかし、本当にそうなのだろうか？もちろん、遊離したスパイクが血流中を数ヶ月、おそらくそれ以上循環することは分かっている。

データ概要

この研究では19人の被験者に2価のモデナ・スピケバックスブースター接種を行った。被験者の年齢は24～70歳（平均42歳）で、63％が女性であり、二価のmRNAワクチンを接種する前に一価のCOVID-19ワクチンを3～4回（中央値3回）接種していた。

著者らは、ワクチン接種前とワクチン接種後4時間から28日[1]までの連続血液サンプル（中央値9、範囲5-15サンプル/被験者）を採取したと報告している。血漿（EDTAまたはヘパリンによる抗凝固処理）は-80℃で4時間以内に保存され、PBMCはフィコール分離によって分離され、液体窒素で保存された。

この研究の重要なトピックは、ヒト血液中のCOVID-19ワクチンmRNAの動態である。

逆転写液滴デジタルPCR（ddPCR）法を開発することにより、著者らはCOVID-19ワクチンmRNAを検出し定量した。すべてのワクチン接種前血液検体（以前のmRNAワクチン接種から最低139日後）は、COVID-19ワクチンmRNA陰性であった。

ワクチンmRNAは、ワクチン接種後4時間（範囲6.5-112 mRNAコピーµL-1、0.005-0.081 ng mL-1に相当）で、ワクチン接種後1-2日（平均1. 3）日後（最大731 mRNAコピーµL-1のピークレベル、0.529 ng mL-1に相当）にピークに達し、その後、著者らが図1b、図S1cに描いているように、対数線形減衰動態を示した。

重要なことは、"少量のmRNA（0.06-0.6 mRNAコピーµL-1）が、ワクチン接種後28日目の時点で、Modernaワクチン被験者の血漿の50％（血漿サンプルが得られた18人中9人）において弱く検出可能なままであった "ことである。

COVID-19ワクチンのイオン化可能脂質のヒト血中動態はどうだろうか？

この論文の著者はSM-102を紹介している。"Moderna SPIKEVAX mRNAワクチンの脂質ナノ粒子製剤においてmRNAと相互作用するために使用される非ヒトイオン化性脂質 "である。SM-102はヒトの脂質とは別のユニークなプロフィールを持つため、ヒト血漿中のSM-102脂質を検出・定量するために質量分析ベースのリピドミクス法が開発された。詳細は図1cの方法を参照されたい。

血漿を用いて、科学者たちは、SM-102のバックグラウンドシグナルからSM-102（ワクチン接種前に採取）を差し引いた値を測定することができた。「そして、ワクチン接種後4時間で、19人のモデナワクチンの被験者全員の血漿中に、バックグラウンド（範囲0.39-8.39 ng mL-1）以上のレベルが検出された（図1d、図S1d）。SM-102レベルは、ワクチン接種後4時間から2日（平均1.1日）でピークに達し（中央値3.22 ng mL-1）、その後対数線形減衰を示した。

 SM-102シグナルは[1]ワクチン接種後4日目（最大1.16 ng mL-1）にはバックグラウンドより有意に高いレベルを維持し、ワクチン接種後7日目（最大0.12 ng mL-1）にはバックグラウンドレベルに近づいた。

ワクチンmRNAのin vivoでの分解はどうですか？

mRNAはLNPで保護されていない場合、血液中で不安定です。113bpの短いddPCR反応を用いて、上記の研究で血漿中に検出された「全ワクチンmRNA（2000bp以上）」を報告しているが、著者らは、これはインタクトなmRNAと分解されたmRNAの両方を検出することを指摘している。

著者らは、インタクトなmRNAの割合は19人の被験者において、ワクチン接種後4-24時間以内は比較的安定していると報告している。しかし、この "無傷のmRNAの割合は、時間の経過とともに一貫してゆっくりと減少した"。

"全ワクチンmRNAレベルとインタクトなワクチンmRNAの割合を測定することで、インタクトなmRNAから非インタクトなmRNAレベルへの分解動態を経時的に計算することができ、この動態も対数線形減衰動態を示した。"

レビュー、示唆

オーストラリアの素晴らしい共同研究グループは、まだ査読されていない論文の中で、この研究事例では「mRNAとイオン化可能脂質の崩壊速度は、PEG特異的抗体やスパイク特異的抗体のベースラインレベルと相関しなかった」と報告している。

さらに、彼らは定量的な用語で発見を共有しており、その測定は、血中で検出されたmRNAとイオン化可能脂質の大きさは、PEG抗体のブーストと相関していたことを示唆している。

被験者の単球が脂質ナノ粒子を貪食する能力は、PEG抗体の上昇と逆の関係にあった。白血球の一種である単球は、マクロファージや樹状細胞に分化することによって免疫系で重要な役割を果たしており、脂質ナノ粒子（LNP）を含む異物を貪食（飲み込んで消化すること）する能力がある。

重要なことは、ケント博士らがこの逆相関を解明したことである：

「このことは、mRNA脂質ナノ粒子ワクチンの血液中への循環と、食細胞によって除去される能力が、mRNAワクチンのPEG免疫原性に影響することを示唆しています」。

COVID-19ワクチンに関連した重篤な有害事象に関与する重要なメカニズムを発見したのだろうか？

この研究では、筋肉内注射後のヒト血中における脂質ナノ粒子mRNAワクチン成分の薬物動態と、このプロセスに関連し影響を及ぼす要素について掘り下げている。

最終的な考察

ワクチンmRNAとイオン化可能脂質の両方が、2価のModerna SPIKEVAXブースター投与後4時間に血漿から検出され、約1日目にピークに達し、その後対数線形減衰プロファイルを示した。

著者らは、「血中のインタクトなワクチンmRNAのゆっくりとした分解」を検出した。血中の無傷のmRNAとイオン化可能な脂質の動態が類似しており、mRNAの分解が遅いことから、mRNA脂質ナノ粒子は無傷のまま、ワクチン接種後4時間以内に注射部位やリンパ節から血流に移行することが示唆された。

"我々の研究で見られたmRNA脂質ナノ粒子の血中への迅速な拡散は、ワクチン接種後3～45時間で母乳中にmRNAが検出された最近の知見と一致している。"

Kentたちは、ワクチン接種後14-28日目に血漿中の低レベルのmRNAを測定したと報告している。最近の横断調査や剖検調査などの他の研究もこの所見を支持している。

「我々の結果を総合すると、ワクチンmRNA脂質ナノ粒子はワクチン接種後1ヶ月まで再循環することが示唆される。これはもちろん、一般的な業界や規制当局の説に反論するものである。

資金提供

本研究は、オーストラリア研究会議（ARC）のディスカバリー・プロジェクト（DP210103114、FC、SJK、YJ）、国立保健医療研究会議（NHMRC）のプログラム助成金（GNT1149990、SJK、MPD）の支援を受けた、 Victorian Critical Vaccinees Collection COVID-19 Research Seed Funding Grant (YJ)、ARC Discovery Early Career Researcher Award (DE230101542 to YJ)、NHMRC Investigator Grants (SJK, WSL, GNT2016732 to FC, JAJ, AKW, and MPD)。

スティーブン・J・ケント、共著者

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