東京で監察医をしている安藤満男（佐藤浩市）は、2年前に海難事故で息子の孝則を失い、自殺願望に悩む日々を送っていました。そんな中、大学時代の友人である高山竜司（真田広之）が謎の死を遂げたという知らせを受け、安藤は同僚の宮下（鶴見辰吾）と共に解剖を行います。高山の死因は心筋梗塞と診断されましたが、安藤は高山の胃の中から謎の暗号が書かれた紙片を発見します。安藤は高山の恋人、高野舞（中谷美紀）と会い、高山の死因がビデオテープによるものだと告げられます。その後、高山の元妻、浅川玲子（松嶋菜々子）とその息子陽一が謎の交通事故で死亡したという報せが入ります。安藤満男は、浅川玲子の上司であるテレビディレクターの吉野（松重豊）から、玲子が残した手帳と一本のビデオテープを受け取ります。一方、安藤は高山竜司が遺した暗号の中に「DNA PRESENT」というキーワードを見つけました。吉野から託されたビデオテープは、山村貞子（佐伯日菜子）の怨念が込められた呪いのビデオでした。安藤は半信半疑でビデオを視聴し、呪いが本物であると確信した後、ビデオを破壊します。安藤は、高山の暗号が「死にたくても死ねない自分に死をもたらす代わりにビデオをこの世から消滅させてほしい」という意味だと解釈し、自分が呪いの最後の犠牲者となるために、吉野からマスターテープを奪おうと決意します。吉野は貞子の件をテレビで放送しようとしていましたが、自分はビデオを見ていないと話します。安藤がマスターテープを受け取った直後、吉野は謎の死を遂げます。マスターテープを破壊した安藤は、これで呪いが終わったと考えました。しかし、その後、同僚の宮下から高山の遺体から新種のウイルスが発見されたとの知らせを受けます。宮下は一連の死者の死因がこのウイルスによるものであると仮定し、安藤はこのウイルスが貞子のビデオを通じて広まったと考えます。安藤は高野舞と対面し、彼女に対する欲望を抱きますが、その直後、舞は貞子の幻影を見て失踪します。ビデオ視聴から1週間が経過しても安藤は死にませんでしたが、舞は変死体として発見され、遺体には出産の痕跡が残っていました。安藤は、自分が生き残り、ビデオを見ていないはずの吉野が死亡した理由に疑問を抱きます。調査の結果、自分が死ななかったのは貞子の呪い、つまりウイルスの増殖に手を貸し、また舞と交わったことが影響していると気づきます。実際、貞子は舞の体を利用して復活を遂げていました。貞子の真の目的は、自らが井戸に突き落とされた恐怖を世間に伝えることでした。彼女は安藤に、死んだ息子を蘇らせる条件で、自分の受精卵から高山のDNAを取り出し、高山を復活させるよう要求します。安藤は宮下の協力を得て、この計画を実行に移し、高山と息子は復活を遂げました。貞子は、高山と共に玲子の遺した手帳を出版し世に広めると告げて去ります。安藤は我が子の復活を喜びながら、貞子の要求を受け入れたのでした。