大学教授ピーターが、妻マリアの目の前で突然ベランダから飛び降り自殺を遂げるシーンから物語は始まります。この自殺が「呪怨」の連鎖の始まりとなるのです。カレンは恋人ダグと共に日本に留学中で、ダグは建築家として学んでいます。看護学生のカレンは、前任者の関口洋子が訪問先の老人宅で音信不通となり、ケアセンターの上司アレックスから代わりに行くよう依頼されます。訪問先はウィリアムズ家の老婦人エマが一人で暮らしている家で、彼女の面倒を見る人はほとんどいません。
カレンがエマの面倒を見る前に、前任者の洋子がエマの家の二階で不審な声を耳にし、押し入れを開けた瞬間、何者かに吸い込まれるように消えました。カレンがエマの家に到着すると、エマは衰弱した状態で待っていました。カレンが世話をし、二階へ上がると、ガムテープで目張りされた押し入れから子どものような泣き声を聞き、開けると黒猫を抱えた少年が座っていました。カレンは児童虐待の可能性を感じ、上司のアレックスに連絡します。
カレンが居間でノートを調べると、破れた家族写真が見つかり、母親の顔だけがくりぬかれていました。少年は「としお」と名乗り、階段の隙間から覗いていました。カレンがエマに誰と話していたか尋ねると、エマは「彼女がしつこいの」と答え、黒い幽霊に襲われます。アレックスが到着すると、カレンは放心状態でエマは布団の中で亡くなっていました。アレックスは警察に連絡し、中川刑事と松永刑事がカレンからの情報を聞き取ります。洋子の自転車が家の前にあり、五十嵐刑事がスーザンの留守番電話メッセージを再生し、子機がなくなっていることに気付きます。
押し入れから見つかった子機とともに、ウィリアムズ夫妻の遺体が発見されます。彼らは顎を切り取られて残酷に殺されていました。この家は、ウィリアムズ家が住む前に「佐伯家」という日本人家族が暮らしており、夫の剛雄が妻の伽耶子と息子の俊雄を殺害し、自殺したことで呪いが始まったのです。カレンが出会った少年は俊雄で、ウィリアムズ家は佐伯家の後に住む初めての住人でした。
不動産屋の紹介で家を訪れたマシュー、ジェニファー、エマの家族は、異変に気づくも住むことに決めます。エマは認知症で世話が大変で、ジェニファーは不眠に悩まされていました。実際には、エマの暴れ回る音や物音は彼女によるものではなく、俊雄によるものでした。ジェニファーが物音や猫の鳴き声で目を覚まし、俊雄に襲われ、マシューもまた同じように俊雄の犠牲になります。
スーザンはウィリアムズ家に電話をかけた後、警備員に助けを求めますが、警備員は監視カメラで恐ろしい霊の姿を見て逃げ帰ります。スーザンが兄マシューからの連絡を受けて家に入れると、そこには誰もいませんでした。スーザンは恐怖で自分のベッドルームに逃げ込みますが、布団の中に現れた伽耶子の霊に引きずり込まれてしまいます。
奇跡的に助かったカレンは、病院で中川刑事から佐伯家の事件について聞かされ、俊雄に会ったことを証言します。俊雄が死亡していたことを知り、カレンは佐伯家の過去を調べ始めます。調査の結果、伽耶子がピーターという男にストーカーしていたことがわかり、ピーターの自殺がその呪いに関連していると気づきます。カレンはピーターの妻、マリアを訪ね、ピーターの写真に伽耶子が不気味に写り込んでいることを発見します。
カレンの上司アレックスは、廊下で顎を抜き取られた洋子を目撃します。ピーターが佐伯家を訪れ、俊雄と接触してから逃げ出し、その後自殺したことが明らかになります。中川刑事は、佐伯家の呪いがすべての事件に絡んでいることをカレンに伝え、スーザンの事件の防犯カメラを確認後、灯油を持って佐伯家に向かいます。しかし、俊雄に襲われてしまいます。
カレンはダグがウィリアムズ家に向かっていることを知り、急いで向かいます。そこで亡くなったピーターの幻影を見て、佐伯家での一家殺人事件の幻覚を体験します。伽耶子がダグを襲い、カレンだけが生き残ります。カレンは遺体安置所で伽耶子に再び遭遇し、逃げ場がないことを悟ります。伽耶子はカレンを最後のターゲットに定め、物語は終了します。