終わりが来る
暗黒時代、アーサー王は最強の魔女ブラッドクイーン、ニムエを封じるため、エクスカリバーで彼女の首と体をバラバラに切断し、世界中に散らしました。
現在、ティファナでプロレスラーの友人エステバン・ルイーズと再会したヘルボーイは、彼とリングでマッチをします。しかし、突然ルイーズがバンパイアに変身し、ヘルボーイは彼を止めようとしますが、結果的に瀕死の状態にしてしまいます。ルイーズは「終わりが来る」と警告し、息を引き取ります。
巨人に襲われ
ショックを受けたヘルボーイはバーで酒を飲んでいると、B.P.R.D.のエージェントたちが現れ、育ての親でB.P.R.D.の創設者ブルーム教授からの帰宅命令を伝えます。コロラドのB.P.R.D.オフィスに戻ると、教授はイギリスのオシリスクラブから巨人退治の要請が来ていることを伝えます。
同じ頃、ヘルボーイを憎む悪の妖精グアルバッガとロシアの魔女バーバ・ヤガは、復讐のためにニムエを蘇らせようと画策し、ニムエの体が封印されている教会を襲い始めます。
イギリスに到着したヘルボーイは、オシリスクラブのメンバーたちと巨人退治に向かいます。しかし、メンバーたちの真の目的はヘルボーイを殺すことでした。危機に瀕したヘルボーイですが、突然現れた3体の巨人がメンバーたちを襲い、ヘルボーイも危うく巨人に襲われそうになります。
オシリスクラブ
彼は全ての巨人を倒しますが、ダメージを受けて気を失いかけます。そこへ少女アリスが現れ、ヘルボーイを自宅に連れて帰ります。目を覚ましたヘルボーイは、アリスが古い友人夫婦の娘であることに気づきます。
その時、ヘルボーイの失踪を聞いたブルーム教授がアリスの家に現れ、無事を確認します。そして、元特殊部隊のベン・ダイミョウ少佐を紹介し、ニムエの残りの体の部分がオシリスクラブのオフィスにあることを伝えます。
マーリンを訪ね
ヘルボーイ、ダイミョウ少佐、アリスの3人はオシリスクラブのオフィスに到着し、殺された人々の死体を発見します。アリスは女性の魂を形にし、その魂からニムエがヘルボーイを王にするために探していることを忠告されます。
ニムエを見つけたヘルボーイたちは、彼女の企みを阻止しようとしますが、ニムエはヘルボーイを誘惑して共に世界を支配しようとします。ヘルボーイがこれを断ると、ニムエはアリスに毒を投げつけます。瀕死のアリスを救うため、一行はマーリンを訪ねます。
マーリンはアリスを救い、ヘルボーイの母親がアーサー王の血を引いていることを伝えます。そして、ヘルボーイがエクスカリバーを使えばニムエを倒せると教えますが、エクスカリバーに触れたヘルボーイは人類を惨殺するビジョンを見て引き抜くことをためらいます。エクスカリバーは地中に戻り、マーリンは失望して息を引き取ります。
ダイミョウ少佐がジャガーに変身
ロンドンで蘇ったニムエが大量の人々を殺害します。ニムエを阻止するために向かったヘルボーイたちは、巨大化したグアルバッガと戦います。ダイミョウ少佐がジャガーに変身して応戦しますが、ニムエが現れグアルバッガを殺してしまいます。
ニムエは再びヘルボーイを誘惑し、エクスカリバーを引き抜くよう迫りますが、ヘルボーイは拒否します。ニムエはブルーム教授を殺し、怒りに駆られたヘルボーイはエクスカリバーを抜いてしまいます。アリスはブルーム教授の魂を形にし、ヘルボーイに彼が愛されていたことを伝えます。正気を取り戻したヘルボーイはエクスカリバーでニムエの首を切り、地獄へ放り投げます。