本稿に取り組むきっかけ
何だか後ろ向きの様に感じて「いわゆる闘病記」を残すつもり等サラサラなかったのだが、多くの同病患者が人工呼吸器装着後の生活に悲観して呼吸器の装着を拒み亡くなっている現状を憂い、本稿が現状打破の一助になればと思い、私なりの「ＡＬＳ考」を綴ってみることにした。
ビッグニュース！
２０２１年１０月１日、「京大ｉＰＳ細胞研究所の井上治久教授らの研究チームは、ＡＬＳ患者のｉＰＳ細胞で病気の細胞を再現し、様々な薬で効果を試したところ、白血病の治療薬『ボスチニブ』がＡＬＳの進行を抑える可能性があることを突き止めた」、との報道が駆け巡った。この薬剤の情報は数年前よりキャッチしていたが、驚くべきは「９人のうち５人で病状進行が止まった」との報道だ。今までのリルテックもラジカットも「進行を遅らせる効果が確認された」、程度だったものとは大違いだ。ブレーキに例えるとサイドブレーキじゃ。本報道を機会としてＡＬＳに対する新薬開発、治験についてまとめてみたい。
新薬開発
原因が明らかではないＡＬＳに対する新薬開発のアプローチ方法には大きく分けて３つの方法がある。
①ＡＬＳ発症のメカニズムを推測し開発するもの。
②経験的に効果が感じられるもの。
③ ｉＰＳ創薬。
このうち、①が最もオーソドックス、かつセオリー通りなのだろうが、何せ原因が推測の域を出ないＡＬＳだ、もしかしたら将来発症原因が明らかになった時に、「昔はこんなアホな薬作ってたんだって（笑）」なんてこともあるかもしれない。まずは原因究明、そして原因を叩く新薬開発の流れに持っていってほしい。
②ＡＬＳは１８６９年の初報告以来多くの治療法が試されてきた。ＡＬＳは神経の病気なのは明らかなので、歯科領域でもしばしば使われ、末梢神経の修復に効果のあるビタミンＢ１２製剤メチコバール（一般名メチコバラミン）を使ってみたくなるのは当然だろう。メチコバールは経験的に効果があるとされている。
③ｉＰＳ細胞を使った創薬とは、 ＡＬＳ患者由来の血液細胞から作ったｉＰＳ細胞を分化誘導して脊髄運動ニューロンを作製し、様々な薬剤を投与して効果を判定して治療薬の開発を目指すものだ。このうち、すでに薬として使用されている既存薬から候補を絞り込む手法をドラッグ・リポジショニングといい、副反応等が知られている既存薬だけあって、現在はこちらが主流だ。何だか「下手な鉄砲も数撃ちゃ当たる」的な作戦だが、それでもＡＬＳを再現した脊髄運動ニューロンが大量に作製できるｉＰＳ細胞、それを生み出した山中伸弥教授には感謝しかない。既存薬の判定が一通り済めば、今度こそ「真の創薬」が始まるはずなので、期待したい。
ｉＰＳによる創薬のイメージ
治験とは
治験という言葉は一般的に使われているが、今一度復習してみると、「『くすりの候補』を用いて国の承認を得るための成績を集める臨床試験は特に『治験』と呼ばれ、『治療の臨床試験』の略である」という。治験には以下の３段階の試験がある。
第I相試験は自由意思に基づき志願した健常成人を対象とし、被験薬を少量から段階的に増量し、被験薬の薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）や安全性（有害事象、副作用）について検討することを主な目的とした探索的試験。
第II相試験は第I相の結果をうけて、比較的軽度な少数例の患者を対象に、有効性・安全性・薬物動態などの検討を行う試験である。多くは、次相の試験で用いる用法・用量を検討するのが主な目的であるが、有効性・安全性を確認しながら徐々に投与量を増量させたり、プラセボ群を含む3群以上の用量群を設定して用量反応性を検討する。
第III相試験は上市後に実際にその化合物を使用するであろう患者を対象に、有効性の検証や安全性の検討を主な目的として、より大きな規模で行われるのが第III相である。（Wikipediaより）
要約すると、「健常者で安全性を確認」→「軽症患者で有効性、用量を判定」→「患者で確認」、が大きな流れだ。
私の治験体験
前述の通り治療に超積極的な私は＜その５６「治療薬考」その１＞で前述のように、三次市のビハーラ花の里病院に入院しては３種の治験に参加してきた。保険導入された①ラジカットは＜その５６＞で詳しく触れたので割愛するが、②メチコバールの大量投与と③第三世代セフェム系抗生剤セフトリアキソンの投与だ。
②メチコバールの大量投与は、錠剤を処方する我々歯科領域では考えられないような超大用量を静脈より２週間連続投与するものだった。３週間に３種の薬剤をそれぞれ２週間投与するプログラムだったので、メチコバール単体の効果は不明だが、尿が真っ赤になるので慣れないうちはビックリする。残念ながら２０１６年に「有効性を確認できず」として、本治験は申請が取り下げられているが、後述の＜メチコバールの筋注＞に繋がったのは間違いない。
③のセフトリアキソンも２週間連続投与するものだった。本剤は基礎実験で、ＥＡＡＴ２活性を増加させる作用が確認されており、ＡＬＳに対する有効性が期待され、２００６年から２０１２年までアメリカとカナダの複数の施設で試験が行われた。現在は治験終了しており、「効果が確認された」と「効果はなかった」とする資料が混在している。近年話題に上らないことから、後者が有力と推察する。まぁ治験だから空振りもあるだろう。
国内で現在行われている治験
①ＨＧＦの脊髄腔内投与
神経栄養因子の欠乏がＡＬＳの発症につながるという神経栄養因子説＜その５６治療薬考その１参照＞に基づいており、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を脊髄腔内に直接注射するというもの。東北大学と大阪大学で医師主導治験を実施中。２０２１年現在は第Ⅱ相試験が行われており、私が病名告知直後にエントリーしようとしたのは２０１１年から３年かけて行われた第Ⅰ相試験だったようだ。それにしても、脊髄腔に毎回注射するのは効果も高そうだが、痛そうだし感染症のリスクもあるに違いない。なお、ＨＧＦは脊髄損傷急性期に対しても治験中なので、期待できそうだ。
ＨＧＦの作用
②ペランパネル
エーザイが開発した抗てんかん薬、商品名フィコンパのこと。ＡＬＳ患者の運動ニューロンではＡＭＰＡ受容体を介して神経細胞内のＣａ濃度が増し、ＴＤＰ－４３陽性封入体が形成されていることから、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬であるペランパネルによりＴＤＰ－４３の形成を防ごうとするもので、ユビキチン・プロテアゾーム系／ＴＤＰ－４３説＜その５６参照＞に基づいている。東京大学を中心として全国の施設で実施中。なお、２０２１年現在第Ⅱ相試験終了している。抗てんかん薬と聞いてビビる人もいるかもしれないが、エビデンスがある薬剤なので期待できる。
ペランパネル
③ロピニロール塩酸塩
パーキンソン病治療薬ロピニロールのこと。慶応義塾大学のグループが京都大学の山中伸弥教授が発明したｉＰＳ細胞を用いて、２０１６年にパーキンソン病の薬であるロピニロール塩酸塩がＡＬＳの病態に有効であることを見出した。臨床試験により安全性と効果がＡＬＳ患者でも確認され、ｉＰＳ細胞創薬によって、既存薬以上の臨床的疾患進行抑制効果をもたらしうる薬剤の同定に世界で初めて成功した。１年間の試験期間で、病気の進行を２７．９週間（約７か月）遅らせる可能性がある。１年間の試験で７か月遅らせるということは・・・無茶苦茶期待していい。
ロピニロール錠
④ペグセタコプラン（ｐｅｇｃｅｔａｃｏｐｌａｎ）（商品名エンパベリ（ＥＭＰＡＶＥＬＩ））
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療に使用される商品名エンパベリ（ＥＭＰＡＶＥＬＩ）のこと。発売元の米国アペリス社は全世界的に第Ⅱ相臨床試験を行っており、世界中で２３０人、このうち日本では４０人を予定している。ＡＬＳは患者数が少なく、採算に乗らないため医師主導治験が多い中、企業治験なのは「効果があるのでは？」と大いに期待できるし、全世界的な治験なのにも期待できそうだ。
ＥＭＰＡＶＥＬＩ
⑤ＥＰＩ－５８９
大日本住友製薬が販売するミトコンドリア病の治療薬。抗酸化作用を有する本剤の内服薬の有効性・安全性の検証、バイオマーカーの探索を目的とした第Ⅱ相治験が徳島大学病院、他２施設で行われている。徳島大学神経内科の教授は、私も懇意にしている和泉唯信先生で、ＡＬＳ治療研究の専門家だ。三次市のビハーラ花の里病院が和泉教授の実家にあたるので、私も治験を受けることができた。懇意にしている先生が主導する治験なので、是非とも認可されてほしい。私は徳島大学医学部神経内科の非常勤講師を仰せつかっているのでなおさらだ。なお、本剤はパーキンソン病の治療薬としても治験中だ。
ＥＰＩ－５８９の分子式
⑥ボスチニブ（商品名ボシュリフ）
ファイザー社より販売されるチロシンキナーゼ阻害作用を持つ抗がん剤（分子標的薬）であり、慢性骨髄性白血病の治療薬。商品名ボシュリフ。米国では２０１２年、日本では２０１４年に認可された。ＡＬＳに対しては前述のｉＰＳ細胞を使った「ドラッグ・リポジショニング」を経て、京都大学ｉＰＳ細胞研究所が中心となり第Ⅰ相試験が行われた。本治験で驚くべきは、治験を終えた９人中５人で ＡＬＳの症状の進行を示す指標であるＡＬＳＦＲＳ－Ｒが低下していないと報告されたことだ。現時点は「大本命」と言っていい。なお、本治験には前述の徳島大学和泉唯信教授も名を連ねており、「私にも声が掛かるかも？」と、ひそかに期待している。
ボシュリフ錠
⑦メチコバラミン（商品名メチコバール）の筋注
＜私の治験体験＞で前述したメチコバールの大量投与とかなり似通っているが、今回は筋肉注射である点が異なる。活性型のビタミンＢ１２であり、日本では末梢性神経障害や巨赤芽球性貧血の治療剤として１回０．５ｍｇの用量で用いられているのに対して、１００倍量にになる、メコバラミン５０ｍｇ投与群ではプラセボに比べて呼吸補助装置の装着あるいは死亡までの期間を６００日以上延長したという。メチコバールの静注が「効果なし」とされた「敗者復活戦」的に感じるのは私だけではあるまい。しかし、静注と筋注で効果が異なるとはどういうことだろうか？また、筋肉量が紙のように激減した私の筋肉を狙い撃ちするのは至難の業ではなかろうか。なお、本治験は徳島大学の和泉教授が中心となって取り組んでおられ、和泉教授の口から「自宅で家族が筋注することも含めて、保険導入できそうだ」と聞いたことがある。
メチコバール注射液
⑧エダラボンの飲み薬ＭＴ－１１８６
＜その５６＞で前述のラジカット（一般名称エダラボン）がＡＬＳに対して保険導入されたのが２０１５年６月。私は治験時期から参加し、現在に至るまで静注していることはお知らせした通りだが、私に限らずＡＬＳ患者は筋肉を動かすことができないので、筋肉に血液を送る血流量は低下、血管も細くなり、ルート確保が困難になってくる。その上、度重なるルート確保により、血管壁がカチコチに硬くなって翼状針をなかなか受け付けなくなり、皮下で針先をまさぐられるのは相当な苦痛だ。おかげで私の手の甲はシャブ中毒のようにどす黒い（笑）。あまりの痛さに、不本意ながら投与を断念した同病患者もいる。本治験は同薬剤を経口服用しようとするもので、効果が同じなら飲み薬の方がいいに決まっている。ラジカットの開発元である田辺三菱製薬が開発した経口懸濁剤ＭＴ－１１８６のことで、静注と異なり、「１日１回毎日投与」を目指すという。アメリカでも治験中とのことなので、期待していいだろう。承認されれば多くの同病患者の福音となるはずだ。「経口」と言いながら胃瘻経由となるが、もちろん私も服用したい。
シャブ中毒のような私の甲
（つづく）
※本連載は歯科医向けの連載ですので専門用語を含みます。
＜広歯月報Ｎｏ．８０１ 令和４年２月号掲載＞