Introduction
The first utilization of segmented beams to increase superficial normal tissue tolerance to radiation was in grid therapy (1). The method was used in conjunction with 250-kVp orthovoltage x-rays in the early twentieth century to ameliorate the skin damage produced during radiation therapy of deeply seated tumors because of the low-dose penetration of the low-energy x-rays. The method involved positioning metal grids with openings as large as 2 cm on the patient’s skin. The resulting skin-sparing effect was solely due to the “dose–volume effect” according to which the tissue’s tolerance to radiation increases as its volume decreases (2, 3). Dose–volume is also the basis for all techniques of stereotactic radiosurgery [see, for example, Ref. (4)] in which high doses can be given to small targets, sometimes in a single-dose fraction.
Although the introduction of the megavoltage (MV) x-ray machines into radiation therapy, which occurred in the middle of the twentieth century, solved the problem of damage to the skin and other proximal tissues from low-energy orthovoltage x-rays the challenge to find better beams for radiation therapy did not go away. This is because the dose distribution produced in tissues from MV x-rays is far from ideal. As seen in Figure Figure1,1, they give unnecessary dose to the normal tissues surrounding the target both proximal and distal to the target. Furthermore, their lateral dose penumbra is very large. Although proton and carbon ion beams clearly produce a better dose confinement at the target because of their Bragg-Peak feature, they both lack the shallow-tissue-sparing effect of high-energy x-rays, which is considered a significant shortcoming.
Two major developments that occurred since the time of grid therapy in experimental radiation therapy indicate a great potential for segmented beams at much smaller beam sizes than those used in grid therapy to improve radiation therapy. First, Zeman et al. (5–7), studying the tolerance of the mouse cerebellum to pencil beams of 25-μm to 1-mm diameter in the 1950s, showed that the mouse cerebellum tolerates the smaller beams considerably better than 1-mm beams. Specifically, microscopic beams of 25 and 75 μm did not cause tissue necrosis (i.e., loss of the tissue’s blood perfusion) at doses up to 10,000 Gy, although they lead to neuronal cell death in their direct beam path, while 1-mm beams of 120–300 Gy literally ablate brain tissues at certain time points within the 24–120 days post-irradiation; these results include 300 Gy (5) and 140 Gy (7) ablations at 24 days and 280 Gy ablation at 120 days (6). Second, it was shown in the 1990s that the rat cerebellum tolerates arrays of parallel, very thin planes of synchrotron x-rays at very high doses. Specifically, Slatkin et al. showed at the National Synchrotron Light Source (NSLS), Brookhaven National Laboratory (BNL) that arrays of parallel, 37-μm synchrotron x-rays, spaced 75 μm on-center (microbeams) of ~50 keV median energy were tolerated by the rat cerebellum at up to 250 Gy in-beam in-depth without producing any visible effect on the H&E-stained brain tissue 3 months later (8). The excitement produced by the observed tissue-sparing effect led to the start of a new line of research at both the NSLS and the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) in Grenoble, France, called microbeam radiation therapy (MRT) (9–16). The early experiments in both these labs included measuring the tolerance of the central nervous system (CNS) in very young animals to very high doses of x-ray microbeams; these included brains of duck embryos irradiated to 120 Gy (9) and cerebella of suckling rats and weanling piglets irradiated to 300 Gy (13). We note that it has become a convention in the field of MRT to call beams with 0.3-mm size and larger “minibeams.”
The effects observed in the above studies were categorically different from grid therapy in two ways. First, it showed that tissues much deeper that skin can tolerate huge doses, and second, as shown in the presentation of mechanistic bases for this larger tissue tolerance later in this report, the effect goes far beyond the dose–volume effect and involves what is called “prompt microscopic biological repair effect” including capillary blood vessel repair (10–12, 14, 16).
The next major development in the field occurred some 10 years later when it was shown at the NSLS that arrays of synchrotron X-ray microbeams as thick as 0.68 mm (minibeams) still retain much of their tissue-sparing effect in the rat spinal cord and brain (17). Furthermore, it showed that two such arrays aimed at the target from 90° angles, with gaps between the beams equal to the minibeams’ thickness, can be “interleaved” (or “interlaced”) to produce a solid radiation field at the target (17) (Figure (Figure2A).2A). The method was used with 0.68 mm beams to ablate a 3-mm target in a rat brain at 120 Gy with a solid interlaced beam at the target; very little damage was observed in the H&E-stained tissue outside the target (17).
はじめに
放射線に対する表層の正常組織の耐性を高めるためにセグメントビームを利用したのは、グリッドセラピーが最初である(1)。この方法は、20世紀初頭に250kVpの正電圧X線と組み合わせて使用されたもので、低エネルギーX線が低線量で透過するため、深く沈み込んだ腫瘍の放射線治療時に生じる皮膚損傷を改善するためのものである。この方法では、2cmほどの開口部を持つ金属製のグリッドを患者の皮膚に配置した。その結果、皮膚を温存することができたが、これは、組織の体積が小さくなるほど放射線に対する耐性が高まるという「線量-体積効果」によるものである(2, 3)。線量-体積効果は，小さな標的に高線量を照射する定位放射線手術（例えば，文献（4）参照）のすべての技術の基礎でもある。
20世紀半ばに登場したメガボルト（MV）X線装置の放射線治療への導入により、低エネルギーの正電圧X線による皮膚などの近位組織の損傷の問題は解決したが、放射線治療のためのより良いビームを見つけるという課題は消えなかった。これは、MV X線によって組織内に生じる線量分布が理想的なものとは程遠いためです。図1,1に見られるように、MV X線は標的の近位および遠位の周囲の正常組織に不必要な線量を与える。さらに、その横方向の線量ペナンブラは非常に大きい。陽子線と炭素イオンビームは、そのブラッグピークの特徴により、明らかにターゲットでのより良い線量の閉じ込めを実現しますが、高エネルギーX線のような浅い組織を温存する効果はなく、これは重大な欠点であると考えられます。
まず、1950年代にZemanら(5-7)が、直径25μmから1mmのペンシルビームに対するマウス小脳の耐性を研究した結果、マウス小脳は1mmのビームよりも小さいビームにかなり耐性があることを示した。具体的には、25μmと75μmの微小ビームは、10,000Gyまでの線量では組織の壊死（組織の血液循環の喪失）を起こさないが、ビームの直進経路では神経細胞が死滅する。一方、120～300Gyの1mmビームは、照射後24～120日の特定の時点で脳組織を文字通り切除するが、その結果は24日で300Gy（5）と140Gy（7）、120日で280Gyの切除であった（6）。第二に、ラットの小脳は、非常に高い線量のシンクロトロンX線を平行に並べた非常に薄い面のアレイに耐えられることが1990年代に示された。具体的には、Slatkinらはブルックヘブン国立研究所（BNL）の国立放射光光源（NSLS）において、中央エネルギーが約50keVの37μmの放射光X線を中心に75μmの間隔で平行に並べたアレイ（マイクロビーム）が、ラットの小脳に最大250Gyのインビーム深さで照射されても、3か月後にH&Eで染色した脳組織に目に見える影響を与えないことを示した（8）。このような組織保存効果が確認されたことで、NSLSとフランスのグルノーブルにある欧州放射光施設（ESRF）では、マイクロビーム放射線治療（MRT）と呼ばれる新しい研究が始まった（9-16）。両研究所の初期の実験では、非常に若い動物の中枢神経系（CNS）が非常に高い線量のX線マイクロビームに耐えられるかどうかを測定していました。これらの実験では、120Gyを照射したアヒルの胚の脳（9）や、300Gyを照射した哺乳期のラットや離乳期の子豚の大脳（13）を使用していました。なお、MRTの分野では、0.3mm以上のビームを「ミニビーム」と呼ぶのが慣例になっている。
これらの研究で観察された効果は、2つの点でグリッド治療とは決定的に異なっていた。1つは、皮膚よりもはるかに深い組織が巨大な線量に耐えられることを示したこと、もう1つは、この大きな組織耐性のメカニズム的根拠を後述するように、その効果は線量-体積効果をはるかに超えて、毛細血管の修復をはじめとする「迅速な微視的生物学的修復効果」と呼ばれるものを含んでいることである（10-12、14、16）。
次にこの分野で大きな進展があったのは、約10年後、NSLSにおいて、0.68mmの厚さの放射光X線マイクロビームのアレイ（ミニビーム）が、ラットの脊髄や脳において、組織温存効果の多くを維持していることが示されたときである（17）。さらに、90°の角度からターゲットに向けた2つのアレイを、ミニビームの厚さと同じ間隔で「インターリーブ」（または「インターレース」）することで、ターゲットにしっかりとした照射野を作ることができることを示した（17）（図（2A）.2A）。この方法では、0.68mmのビームを用いて、ラットの脳の3mmターゲットを120Gyで切除したが、ターゲットの外側のH&Eで染色したti
標的の外側のH&Eで染色した部分にはほとんど損傷が見られなかった(17)。
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