「何があっても君を守ってあげる」……唯一の肉親・兄を亡くした紅林照の心の支えは、兄からもらった携帯電話に届くDAISY（デイジー）という謎の人物からのメール。
ある日、照はひょんなことから不良金髪校務員・黒崎祐の、下僕として働くことに。
しかしこの極悪男・黒崎の正体がDAISYだった……。
鋼の二つ名を持つ錬金術師エドワード（エド）と鎧の体の弟アルフォンス（アル）。
兄弟は人体錬成という禁忌を侵し、失った肉体を取り戻すため、賢者の石を探して旅をしていた。
旅の途中、錬金術師を狙う男・傷の男（スカー）に襲撃されるが、焔の錬金術師の二つ名を持つロイ・マスタング大佐に助けられる。
その後エドたちは賢者の石の資料を入手し解読するが、賢者の石の材料が大量の生きた人間であると知って愕然とする。
エルリック兄弟をホムンクルスのラスト、グラトニー、エンヴィーが狙っていた。
事件の真相に気付いたヒューズ中佐はエンヴィーに殺害される。マスタング大佐はホムンクルスたちとの戦いを経て、大総統キングブラッドレイがホムンクルスだと気づき、軍そのものが陰謀に巻き込まれていると推測する。
エドはシン国の皇子リン・ヤオとエンヴィーと一緒にグラトニーに飲み込まれてしまう。
そこで真理の扉とやせ衰えたアルの肉体を見て、体を取り戻せると確信する。
エドとアルはホムンクルスを作ったお父様に会い、恐ろしい陰謀が張り巡らされていることに気付く。
これまでアメストリス国で起こった内乱は国全体に仕掛けられた錬成陣の上で起きており、軍隊はホムンクルスのブラッドレイに掌握され、「約束の日」に向けて準備が整えられていた。
エルリック兄弟、スカー、マスタング達は手を組み、その日を迎え撃つ。
「約束の日」、お父様はエルリック兄弟、兄弟の師匠イズミ・カーティス、兄弟の父ヴァン・ホーエンハイム、マスタングの5人の錬金術師を人柱として集め、皆既日食に合わせて国土錬成陣を発動させてアメストリス国民を犠牲に神の力を手にいれようとする。
だが、ホーエンハイムが各地に埋めた賢者の石とスカーの逆転の錬成陣により、アメストリス国民の魂は戻される。
お父様との激しい戦いの中、エドは重傷を負う。アルは自分の魂と引き換えにエドの腕を再生させる。
お父様を倒したあと、エドは人体錬成を行い、自分の錬金術師の能力を対価にアルを取り戻す。
戦いが終わり、故郷に戻ったエルリック兄弟。
アルはシン国の錬丹術を学ぶため東へ旅立つことを決める。エドはさらに錬金術を研究するため、西へ旅立つ。
地球の秩序を維持すべく日夜活動し、世界の「破滅を防ぐ最後の一線」である秘密組織「UB (Ultimate Blue)」の存在が各国の情報機関の間で密かに「伝説」として語られていた。
当の情報機関の人間ですら「闇の国連」と呼ばれる謎の機関の存在を信じておらず、争いの絶えない世界の平和を求める願望が生み出した幻想でしかないと考える人間が過半数を占めていた。
しかし、人類の歴史を陰から支える「究極の青」を冠した組織「UB」は実在していた。
いつ何処で誕生したのか、誰が作ったのか、本部は何処にあるのかを知る者はなく、性別・年齢・人種・国籍・人数・所在は不明、老人から赤児まで揃っており、メンバーは世界に散らばり活動していた。
9人のトップナンバーが組織を運営し、一人でも世界を動かすことが可能だと言われている。
事件で「UB」に遭遇した者は問いただされても答えず、彼らの活動の障害になるまいと沈黙を守るのだった。
トップナンバーの一人、アジアを担当する篠塚高 (No.9) はある任務でごく普通の少年・橘慎悟と出逢う。
機械の如く冷徹に任務を遂行して心を凍てつかせた彼女は打ち消そうとしても消えぬ想いに戸惑い、エージェントしての自身と女性としての心の間で葛藤し、また、慎悟も「世界を守る者」として異なる世界を生きる篠塚に対する想いに苦しむのだった。
当初は慎悟を排除しようとした篠塚の部下イック (No.19) や同じトップナンバーのNo.7は徐々に慎悟は篠塚に必要な存在だと認識が変わり、別れと再会を経て、イックの説得と外部組織となる「Ω」の理解と協力により2人は結ばれた。
それ以降も過酷な任務と数多の困難に見舞われる中、殺戮と破壊を繰り返しては「世界の秩序を乱す者の処刑」という名目で自分たちの犯罪行為を正当化し、恐怖により支配しようと企む世界最古の暗殺組織「煌龍」が現われる。
お互いに自分たちを「正義」と信じて激突する2つの相容れぬ巨大組織、その暗闘の行方は誰にもわからない。