IBD疾患感受性遺伝子
腸管上皮細胞機能
OCTN
ITLN1
STAT3
菌体成分認識機構
NOD2
CARD9
ITLN1
TLR5
IL-23/Th17pathway
IL-23R
JAK2
STAT3
TYK2
TNFSF15
オートファジー
ATG16L1
IRGM
ERストレス
XBP1
ORMDL3
インフラマソーム
NLRP3
enteric bacteria
↓
┬┬┬┐↓┌┬┬┬
┴┴┴┤↓├┴┴┴
└┼┘
↓
┌CD14+Mφ→IL-23
││ │
│├→IL-6 ├→Th17┐
││ │ │
│├→TL1A ├→Th1 ┤
││ │ │
│└→TNF-α│ │
│ │ │
│ ↓ │
│ NKp46+NKcell─┤
↓ │
IL-6 ←NativeT ┌┘
IL-1β←┘ │
┌──┼┐
│ ↓│
│IFN-γ│
└───┘
enteric bacteria
┬┬┐↓┌┬┬
┴┼┤↓├┼┴
├┤↓├┤
├┼┬┼┤
└┴┴┴┘
△△△△△△
αディフェンシンの放出 △△△△△△
┌──┐隣接する
│｡ﾟ｡ﾟ│腸管幹細胞
│○ﾟ｡│機能維持
└──┘
paneth細胞に関係する疾患感受性遺伝子
ATG16L1（オートファジー
IRGM（オートファジー
NOD2（菌体成分認識
XBP1（ERストレス
ORMDL3（ERストレス
抜粋転載続き
ヒスチジンがMφからのTNF-α産生を抑制することで
腸炎を抑制することを明らかにした
↑
そうなんだ！成人がヒスチジン過剰に取る（飽食で）のはアレルギー的によくないのかと。
MizoguchiらはCrohn病類似のgranulomaを形成する腸炎モデルを報告している
この腸炎モデルマウスでは
F4/80陽性CD11c陽性Mφ
と、樹状細胞の中間に属するような抗原提示細胞が
IL-23を産生して
granuloma形成に関与している
この特殊な抗原提示細胞は
Mφと樹状細胞の両者の性質を有する点や
IL-23を高産生する点で
後述するCrohn病腸管Mφと類似している
Crohn病においても樹状細胞や腸管Mφの異常は指摘されており
Crohn病の腸間膜リンパ節樹状細胞は
Th1およびTh17 免疫応答を誘導することが明らかとなっている
Crohn病の腸管Mφは
細胞表面マーカーや
サイトカイン産生能が
健常人腸管Mφとは異なっており
TREM-1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1）陽性Mφが存在すること
IL-18を高産生すること
が報告されている
さらにKamadaらはCrohn病患者腸管粘膜には
CD14陽性の特殊な腸管Mφが多数存在していることを見出した
このCD14陽性腸管Mφは
細菌刺激に対して
大量のTNF-αや
IL-23を高産生し
腸管粘膜固有層単核球細胞からのIFN-γ産生を強力に誘導する
さらに抗原提示能を有し
Th1およびTh17細胞の誘導能を有すること
NFSF15を産生すること
などから
CD14陽性腸管Mφが
Crohn病の病態形成に深く関与していることは間違いないと考えられる
natural killer（NK）細胞
Natural killer（NK）細胞は生体内で
ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を認識し傷害する
その認識機序には抗原特異性やMHC拘束性が必要ないため
はじめて遭遇した標的細胞をも傷害しうる
このようにNK細胞は
ウイルス感染細胞や腫瘍細胞に対して
獲得免疫系が認識する以前に作用する
自然免疫担当細胞である
近年ILCという概念が提唱され
NK細胞や
lymphoid tissue inducer（LTi）cells が
これに含まれる
さらにNK細胞の役割は
腫瘍やウイルス感染細胞に対するサーベイランスのみならず
局所の免疫応答の恒常性維持に重要な働きを担っていることがわかってきた
特に外界と接する粘膜におけるmucosal NKの重要性が注目されてきている
ChinenらはCrohn病の粘膜内で
CD56陽性のNK細胞が増加し
IFN-γを産生することによって
病態に関与する可能性を指摘し
しかも腸管粘膜に存在するNK細胞の前駆細胞が
腸管粘膜内に存在することを証明した
その後ILCの概念の提唱とともに
腸管粘膜の中心に行われ
腸管粘膜内NK細胞には
NKp44
NKp46
細胞表面マーカーで分類される2つの集団が存在する
マウスにおいては
NKp46陽性細胞が
転写因子 RORγtを発現し
IL-22を産生する
いっぽうヒト腸管粘膜に存在するNKp46細胞は
RORγtを発現しておらず
IFN-γを産生する
このことは腸管においては
マウスとヒトで
NK細胞の機能的分類が異なる可能性を示唆している
さらに重要なことは
Chinenらが報告していた
Crohn病におけるNK細胞の増加は
IFN-γ産生性NKp46細胞の 増加であることが判明したことである
Crohn病は以前から
粘膜内IFN-γ産生が亢進したTh1優位の疾患であるといわれてきたが
IFN-γのソースとして
Th1あるいはTh1/Th17ダブルポジティブ細胞のみならず
粘膜内NK細胞が関与している可能性が高いと考えられる
LTi細胞はRORγtを発現するILCに分類される
LTi細胞も自然免疫に関与し腸管においても恒常性の維持あるいは腸管粘膜の炎症に関与していることが報告されている
Citrobacter rodentium感染マウスにおいては
CD4陽性LTi細胞がIL-22を産生し
自然免疫応答に重要な役割を果たしている
IL-22は腸管上皮細胞の機能、特に
抗菌ペプチドRegIIIファミリーの産生機能を制御することで
腸内細菌のエコロジーに関与している可能性も示唆されている
natural killer T（NKT）細胞
Natural killer T（NKT）細胞は
抗原提示細胞のCD1d分子上に提示される抗原を認識し
サイトカインを産生する免疫細胞である
Boirivantらによって報告された
オキサゾロン誘発腸炎マウスは
Th2優位の潰瘍性大腸炎モデルとして知られており
粘膜内NKT細胞から産生されるIL-13が
責任サイトカインである
潰瘍性大腸炎患者の腸管粘膜においても
NKT細胞数が増加しており
IL-13の産生が亢進していることが報告されている
IL-13の産生亢進は
腸管上 皮細胞障害を引きおこし腸炎惹起に関与していると考えられている
･･････････････
1 社会「良いコメができた」東大で福島・浪江町で収穫されたコメの試食会開催
450 450自治スレでLR変更等議論中＠転載は禁止2015/01/19(月) 18:51:09.56 ID:6wY+96ClO
>>322 322
栃木県がこめどころなのは雷鳴が多いから→大気の窒素ガスが亜硝酸になり→雨で土壌に落ち大気中窒素気体の窒素固定になるためってことなんで、
それじゃ大気中の電離放射線が豊富ｗな場合も、って思って書いたＹＯ
だって福島県、米も桃も実りがとても良いってニュースが一昨年、昨年と続いてるから
451 451自治スレでLR変更等議論中＠転載は禁止2015/01/19(月) 18:54:47.71 ID:6wY+96ClO
>>428 428
甲状腺ホルモン補充しても（やっぱり）疲れやすいんだね
腸管上皮細胞機能
OCTN
ITLN1
STAT3
菌体成分認識機構
NOD2
CARD9
ITLN1
TLR5
IL-23/Th17pathway
IL-23R
JAK2
STAT3
TYK2
TNFSF15
オートファジー
ATG16L1
IRGM
ERストレス
XBP1
ORMDL3
インフラマソーム
NLRP3
enteric bacteria
↓
┬┬┬┐↓┌┬┬┬
┴┴┴┤↓├┴┴┴
└┼┘
↓
┌CD14+Mφ→IL-23
││ │
│├→IL-6 ├→Th17┐
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│├→TL1A ├→Th1 ┤
││ │ │
│└→TNF-α│ │
│ │ │
│ ↓ │
│ NKp46+NKcell─┤
↓ │
IL-6 ←NativeT ┌┘
IL-1β←┘ │
┌──┼┐
│ ↓│
│IFN-γ│
└───┘
enteric bacteria
┬┬┐↓┌┬┬
┴┼┤↓├┼┴
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├┼┬┼┤
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△△△△△△
αディフェンシンの放出 △△△△△△
┌──┐隣接する
│｡ﾟ｡ﾟ│腸管幹細胞
│○ﾟ｡│機能維持
└──┘
paneth細胞に関係する疾患感受性遺伝子
ATG16L1（オートファジー
IRGM（オートファジー
NOD2（菌体成分認識
XBP1（ERストレス
ORMDL3（ERストレス
抜粋転載続き
ヒスチジンがMφからのTNF-α産生を抑制することで
腸炎を抑制することを明らかにした
↑
そうなんだ！成人がヒスチジン過剰に取る（飽食で）のはアレルギー的によくないのかと。
MizoguchiらはCrohn病類似のgranulomaを形成する腸炎モデルを報告している
この腸炎モデルマウスでは
F4/80陽性CD11c陽性Mφ
と、樹状細胞の中間に属するような抗原提示細胞が
IL-23を産生して
granuloma形成に関与している
この特殊な抗原提示細胞は
Mφと樹状細胞の両者の性質を有する点や
IL-23を高産生する点で
後述するCrohn病腸管Mφと類似している
Crohn病においても樹状細胞や腸管Mφの異常は指摘されており
Crohn病の腸間膜リンパ節樹状細胞は
Th1およびTh17 免疫応答を誘導することが明らかとなっている
Crohn病の腸管Mφは
細胞表面マーカーや
サイトカイン産生能が
健常人腸管Mφとは異なっており
TREM-1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1）陽性Mφが存在すること
IL-18を高産生すること
が報告されている
さらにKamadaらはCrohn病患者腸管粘膜には
CD14陽性の特殊な腸管Mφが多数存在していることを見出した
このCD14陽性腸管Mφは
細菌刺激に対して
大量のTNF-αや
IL-23を高産生し
腸管粘膜固有層単核球細胞からのIFN-γ産生を強力に誘導する
さらに抗原提示能を有し
Th1およびTh17細胞の誘導能を有すること
NFSF15を産生すること
などから
CD14陽性腸管Mφが
Crohn病の病態形成に深く関与していることは間違いないと考えられる
natural killer（NK）細胞
Natural killer（NK）細胞は生体内で
ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を認識し傷害する
その認識機序には抗原特異性やMHC拘束性が必要ないため
はじめて遭遇した標的細胞をも傷害しうる
このようにNK細胞は
ウイルス感染細胞や腫瘍細胞に対して
獲得免疫系が認識する以前に作用する
自然免疫担当細胞である
近年ILCという概念が提唱され
NK細胞や
lymphoid tissue inducer（LTi）cells が
これに含まれる
さらにNK細胞の役割は
腫瘍やウイルス感染細胞に対するサーベイランスのみならず
局所の免疫応答の恒常性維持に重要な働きを担っていることがわかってきた
特に外界と接する粘膜におけるmucosal NKの重要性が注目されてきている
ChinenらはCrohn病の粘膜内で
CD56陽性のNK細胞が増加し
IFN-γを産生することによって
病態に関与する可能性を指摘し
しかも腸管粘膜に存在するNK細胞の前駆細胞が
腸管粘膜内に存在することを証明した
その後ILCの概念の提唱とともに
腸管粘膜の中心に行われ
腸管粘膜内NK細胞には
NKp44
NKp46
細胞表面マーカーで分類される2つの集団が存在する
マウスにおいては
NKp46陽性細胞が
転写因子 RORγtを発現し
IL-22を産生する
いっぽうヒト腸管粘膜に存在するNKp46細胞は
RORγtを発現しておらず
IFN-γを産生する
このことは腸管においては
マウスとヒトで
NK細胞の機能的分類が異なる可能性を示唆している
さらに重要なことは
Chinenらが報告していた
Crohn病におけるNK細胞の増加は
IFN-γ産生性NKp46細胞の 増加であることが判明したことである
Crohn病は以前から
粘膜内IFN-γ産生が亢進したTh1優位の疾患であるといわれてきたが
IFN-γのソースとして
Th1あるいはTh1/Th17ダブルポジティブ細胞のみならず
粘膜内NK細胞が関与している可能性が高いと考えられる
LTi細胞はRORγtを発現するILCに分類される
LTi細胞も自然免疫に関与し腸管においても恒常性の維持あるいは腸管粘膜の炎症に関与していることが報告されている
Citrobacter rodentium感染マウスにおいては
CD4陽性LTi細胞がIL-22を産生し
自然免疫応答に重要な役割を果たしている
IL-22は腸管上皮細胞の機能、特に
抗菌ペプチドRegIIIファミリーの産生機能を制御することで
腸内細菌のエコロジーに関与している可能性も示唆されている
natural killer T（NKT）細胞
Natural killer T（NKT）細胞は
抗原提示細胞のCD1d分子上に提示される抗原を認識し
サイトカインを産生する免疫細胞である
Boirivantらによって報告された
オキサゾロン誘発腸炎マウスは
Th2優位の潰瘍性大腸炎モデルとして知られており
粘膜内NKT細胞から産生されるIL-13が
責任サイトカインである
潰瘍性大腸炎患者の腸管粘膜においても
NKT細胞数が増加しており
IL-13の産生が亢進していることが報告されている
IL-13の産生亢進は
腸管上 皮細胞障害を引きおこし腸炎惹起に関与していると考えられている
･･････････････
1 社会「良いコメができた」東大で福島・浪江町で収穫されたコメの試食会開催
450 450自治スレでLR変更等議論中＠転載は禁止2015/01/19(月) 18:51:09.56 ID:6wY+96ClO
>>322 322
栃木県がこめどころなのは雷鳴が多いから→大気の窒素ガスが亜硝酸になり→雨で土壌に落ち大気中窒素気体の窒素固定になるためってことなんで、
それじゃ大気中の電離放射線が豊富ｗな場合も、って思って書いたＹＯ
だって福島県、米も桃も実りがとても良いってニュースが一昨年、昨年と続いてるから
451 451自治スレでLR変更等議論中＠転載は禁止2015/01/19(月) 18:54:47.71 ID:6wY+96ClO
>>428 428
甲状腺ホルモン補充しても（やっぱり）疲れやすいんだね