かみうち内科クリニック

かみうち内科クリニック

令和元年7月8日に京都市二条駅前に開業しました。院長神内謙至です。糖尿病・1型糖尿病関連の記事を中心につづっていきたいと思います。
私自身、15歳発症の1型糖尿病です。
公式サイト https://kamiuchidm-clinic.com/

リナグリプチン、テネグリプチン以外は腎機能障害のある患者では排泄が遅延するおそれがあり、投与量を減らす必要があります。ビルダグリプチンは、重度の肝機能障害のある患者では禁忌です。急性膵炎を合併したとする症例報告がありますが (Sue M, et al: A case of severe acute necrotizing pancreatitis after administration of sitagliptin. Clin Med Insights Case Rep. 6: 23-27, 2013.)、今のところDPP-4阻害薬により急性膵炎の頻度が上昇したとする報告はありません。
SU薬と併用した場合にのみ、インスリン分泌が急激に回復し、低血糖を起こすリスクがあります。シタグリプチンが発売後にSU薬との併用で、意識消失を含む重篤な低血糖の副作用が報告されたため、SU薬で治療中にDPP-4阻害薬を追加投与する場合にはSU薬の減量が必要となっています。しかし、DPP-4阻害薬単剤では低血糖のリスクは低いです。

副作用ですが、DPP-4阻害薬は最近発売された薬剤であるため、極めて詳細な報告がなされています。

 

SAVOR-TIMI 53試験で、プラセボとの比較で心不全による入院が1.27倍増加する結果心不全の発症が増える報告がありますが、現在のところ機序は不明です。ただ、心不全による入院リスクの増加は投与開始後12か月後くらいまでに見られること、特に心不全既往や慢性腎疾患がある場合に顕著であることが示されています。(Scirica BM, et al : Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 130(18) : 1579-88, 2014)

また、DPP-4はT細胞などの免疫系細胞表面にもCD26として発現する分化マーカーとしても知られています。そのため、免疫系に変化を与えるとされており、鼻咽頭炎や尿路感染症のリスクが上昇することが報告されていいます。(Amori RE, et al : Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 298(2) : 194-206, 2007)。また重篤な副作用として、水疱性類天疱瘡の報告もあります。

シタグリプチンリン酸(グラクティブ®、ジャヌビア®)
ビルダグリプチン(エクア®)
アログリプチン(ネシーナ®)
リナグリプチン(トラゼンタ®)
テネリグリプチン(テネリア®)
アナグリプチン(スイニー®)
サキサグリプチン(オングリザ®)
週1回製剤として、
トレラグリプチン(ザファテック®)
オマリグリプチン(マリゼブ®)
と非常に種類の多い薬剤です。

作用機序は、インクレチンであるglucagon-like peptide-1 (GLP-1)、glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)の分解酵素DPP-4の選択的阻害により血糖依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制します。日本で2009年に発売された後、現在までに心血管イベント抑制効果についての明確なエビデンスは出ていません。
 

同じインスリン抵抗性改善作用を持つメトホルミンとピオグリタゾンですが、作用機序は違うため血糖低下の程度は患者によって異なります。ピオグリタゾンは処方してみないと体重が増加するかどうかわからない難しさがあります。近年、PROactive試験の結果については批判的な意見があり(ピオグリタゾンが心血管疾患の予防効果があるとする報告はこの一つしかないのです)、ピオグリタゾンの心血管疾患の進展予防効果については疑問があることは確かであるため、どうしても処方の優先順位は下がってしまいます。しかし、数種類の経口血糖降下薬でも血糖コントロールが今ひとつで、あと1剤追加するときにピオグリタゾンを選択すると、劇的に改善する場合があることも事実なのです。HbA1cが低下することこそが、合併症予防の有用なマーカーです。体重増加のリスク軽減のため、ピオグリタゾンの通常用量15mgの半量から開始するのもよいでしょう。

海外の疫学研究において、ピオグリタゾンを使用した患者の膀胱癌の発症率がわずかに上昇したとする報告があり、このことをふまえ、膀胱癌治療中の患者には使用せず、膀胱癌既往患者への使用は慎重に判断する必要があります。添付文書上はピオグリタゾンを処方する際に膀胱癌のリスクを説明すること、との記載があります。ただ、今のところ前向き試験では、膀胱癌の発症リスクが明らかに上昇することを示した報告はありません。

ピオグリタゾンの血糖降下作用は良好ですが,体重増加する例が多いのが難点です。その原因として、インスリン作用増強により腎尿細管でのナトリウム(Na)の再吸収を亢進させる可能性が示唆されています。水分貯留を示す傾向があり、心不全患者、心不全の既往がある患者には禁忌とされています。体重増加のため、ピオグリタゾンの中止が必要となることも少なくありません。チアゾリジン薬のトログリタゾンは副作用として重篤な肝障害が報告されたため、日本においては2000年に販売中止となっており、現在使用できるピオグリタゾンにおいても重篤な肝障害を持つ方には処方禁忌となっています。そのためピオグリタゾンの投与中には定期的に肝機能検査を行います。ただ、実際にピオグリタゾンで肝機能障害が出現することはほとんどありません。

また、女性において骨折の発現頻度上昇の報告があります。

日本で使用できる薬剤は

ピオグリタゾン(アクトス®)

のみです。


作用機序として、Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γに結合し、肥大した脂肪細胞を小型化、アディポネクチンやレプチンなどの善玉アディポサイトカインの産生亢進、tumor necrosis factor (TNF)-αの産生低下などによってインスリン抵抗性の改善作用を示します。脂質代謝異常にも有用で、中性脂肪の低下を認めることがあります。エビデンスとしては欧州でのPROactive試験において、ピオグリタゾンは心血管障害に対する進展予防効果を認めています。
 

メトホルミンの用量を増やすと、血糖コントロールは改善することが多く、腎機能障害がなければ、メトグルコ🄬の場合は最大2,250mg/日まで増量できます。ただし、増量時には悪心・嘔吐や下痢・便秘などの消化器症状が出現することがあり(日本人には特に多いといわれています)、その症状がどの程度なのか相談しながら漸増させていくのがよいでしょう。70歳以上でも腎機能障害がないことが条件ですが、250mg/日もしくは500mg/日程度の処方は可能です。80歳以上の場合はCr値が正常でも腎機能は低下していると考えられ、投与は勧められませんが、高齢者の場合にはメトホルミンの血糖低下作用は良好であることが多く、中止するとHbA1cは上昇してしまいます。そのため、高齢者のメトホルミンを継続するかどうかは個別に検討する必要があると思います。

また、メトホルミンの長期服用はビタミンB12欠乏をきたすという報告があります。メトホルミンを服用中の方に必ずビタミンB12の測定が必要というものではないですが、貧血が出てくるようなら貧血に対する精査とともにビタミンB12の測定をしておくとよいでしょう。

乳酸アシドーシスの原因として、肝・腎・心・肺機能障害や循環障害、脱水状態、大量飲酒者、手術前後の患者、栄養不良、下垂体・副腎機能が挙げられますが、特に重要な病態として腎機能障害が挙げられます。メトホルミンは血清クレアチニン(Cr) 値が男性1.3mg/dL ・女性 1.2mg/dL以上の場合では投与を推奨しません。また、造影CTなどで使用するヨード造影剤投与により腎機能低下をきたすことがあるため、ヨード造影剤投与前はメトホルミンを中止し(緊急検査時を除く)、検査後48時間は投与を再開しないとされています。当然、インスリンの絶対的適応のある患者にはメトホルミンは適応がありません。

しかし、メトホルミンの有用性に関しては明確なエビデンスがあり、肥満傾向の2型糖尿病の患者に対して積極的に処方できます。何よりも、メトグルコ🄬は250mg錠で9.9円と非常に安価な薬であることもメリットです。

ビグアナイド薬は1950年代に登場した非常に歴史のある薬です。肝臓での糖新生の抑制が主な作用で、インスリン抵抗性を改善します。食欲抑制効果があり体重増加は生じにくいです。後ろ向き観察研究ではメトホルミンは発がんリスクを有意に低下させています。(Libby G, et al: Diabetes Care 32: 1620-1625, 2009)
ビグアナイド薬の1種であるフェンホルミンは乳酸アシドーシスという極めて重篤な副作用が多数報告されたためにメトホルミンも長い間使用が控えられていましたが、UKPDSのような大規模臨床試験により,メトホルミンの安全性と有用性が示されたことで、使用は著しく増加することとなりました。現在本邦でビグアナイド薬として使用するのはメトホルミンのみと考えてよいでしょう。