アトピー発症のメカニズムは蕁麻疹のような即時型アレルギーに近いとされている。

即時型アレルギーは肥満細胞の表面に付着している免疫グロブリンの一つである「lgE抗体」が抗原と結びつき、抗原抗体反応を起こすことによって発症する。
アトピー性皮膚炎を起こす人は、もともとこの「lgE抗体」を作りやすい体質であると言える。

ただし血中lgE濃度と症状の相関係数はあまり高くなく、lgEの低い重症患者もいるため、実際には遅延型アレルギーなどの様々なメカニズムが関与すると考えられている。
皮膚が乾燥しやすい等のアトピー素因を多くの患者が持ちますが、これは炎症の結果ではなく、独立した要素であると考えられている。
家族歴が影響し、なおかつ遺伝子の解析により、マスト細胞、好酸球にlgE抗体を結合させるレセプターやサイトカインのうち、アレルギーの炎症に関与するものの遺伝子が集中している遺伝子座が、アレルギーと関連していることが明らかになっている。
アトピー性皮膚炎患者は他のアレルギー疾患を持つことが多い(アレルギーマーチ)のもこれによって説明できる。
従って遺伝子的な体質が発症リスクに関わると予想されていますが、いわゆる遺伝病のように特定の遺伝子が発症の有無を決定的に左右することはなく、また発展途上国に少なく近代化に従って数十年単位で患者数が増加することは、遺伝的要因だけでは説明できない。

ゆえに複数の遺伝子の影響に、環境要因も関与した複雑な原因を持つと考えられている。