Ⅳ .考察
化学物質負荷により発症した化学物質過敏症および慢性疲労症候群患者40名について遺伝的解毒機構を調べた。結果は症例の95 %に第一相解毒酵素活性の亢進が認められ、これは生体異物、および薬剤による誘導か、炎症によることを意味していた。
第二相酵素GST-a、GST-gおよびGST-0のタンパク分析では、多くの例で解毒の欠損が認められた。
GST?gで0. 2U/mI以下, GSTTIで0. 3ng/ml以下では、遺伝子テストで多型性の対応する部位の欠失が認められた。
他の例では、グルタチオン、またはその前段階物質であるシスティンの欠乏が酵素機能の減少に先行していた。
末梢血の細胞内グルタチオン測定により、
グルタチオンの欠乏がGST?g活性低下を伴った5例に認められた。
本研究対象患者の遺伝子分析の結果は、第二相酵素のGSTMI (48 % )とGSITI ( 10 % )では、正常人と似た分析を示していた。
一方、GST円とNAT2酵素の多型性は、それぞれ42 % (中部ヨーロッパでは28 % )、および65 % (中部ョーロッパでは57 % )の頻度で認められた。
個々の環境負荷因子を顧慮しても、重要な結果と言える。
殺虫剤発症のA群患者では、自然遺伝子型(GSTPI*A)も認められるが、14例中10例( 71 % )という高率でGST円*Bという塩基配列でA313→ G、アミノ酸配列ではⅡe105 → Valとなる変異が認められた。
1例ではあるが、塩基配列でC341 → Tという、アミノ酸配列ではAね114→ Valとなる(GSTPI*C)結果が得られた。
試験管内の実験では、多型性*B、*Cは酵素の活性センターに関係した変異を起こすことが知られている。
特にアミノ酸配列位置105はGST円の基質特異性に重要な役割を果している(1)。
一方、多型性*Cは酵素の半減期が短縮することが知られている22)。
多型性* B、* Cを持っている人は、べンゾピレンのような多環式の炭化水素や工ポキシのような中間代謝産物のGSTPIによる解毒能力が低下していると言える。
またGST円により、殺虫剤が解毒されることが知られてきた23)。
このGSTPI、すなわちグルタチオン一S一転移酵素は脳内に、また脳血液関門に存在し、神経毒の解毒を行う重要な酵素である期。
パーキンソン病患者の研究結果が示しているように、殺虫剤負荷と多型性GSTPI*B、または*Cを有する個体は、自然型のGSTPI解毒機構を有する個体よりも発病頻度が増加する。
そのために、多型性GST円*Bまたは*Cを有する患者は神経毒に対して感受性が高く、神経疾患発症の危険性が高いこととなる期。
われわれの患者でも、片頭痛、視力障害、平衡障害、めまい、筋力低下や麻痺のような神経症状が出現している。
多型性GST円の頻度と各種症状の出現との間にはこのような関係があるように思われる。
重金属負荷B群では、66 % ( 10/ 15)にグルタチオン一S一転移酵素欠損( GSTMI遺伝型0/ 0 )が認められた。
さらに症例の87 % ( 13/ 15 )にN-アセチルトランスフェラーゼ遺伝子の重大なミューテーションが認められ、これはアセチル化が遅鈍であることを示している。
今日、重金属負荷とグルタチオン代謝が非常に緊密な関係にあることが知られている。
さらにアマルガム充填物からの水銀については詳細な研究が進められてきた。
アマルガムから電流が生じて発生する2価水銀(Hg2 + )は食物と一緒に消化管に到達する。
一部の水銀は腸管内の細菌によりメチル水銀化される24 )。これは多分無機水銀よりも容易に吸収されるであろう。
血流に乗ったメチル水銀は脳血液関門や胎盤を通過する。肝臟ではHg2 +はNa-K-ATPaseキャリアーに取り込まれる25)。
肝細胞に取り込まれたHg2 +はすばやく遊離GSHと結合して、Hg-GSHを形成する。
Hg-GSHは他のGSH結合物と同様に、排出ポンプで細胞外へ放り出される。そして水溶性のGSH結合物は通常腎臓から迅速に排出される。
最近知られこで多種類薬物耐性タンパク(multi-drug-resistant-proteins MDRと略)が決定的なたことであるが、役割を果たす26)。
一部の細胞内Hg-GSH結合物は核膜の小孔を通って核に到達し、特定のDNA部分(メタロチオネイン感受性エレメント)に結合して、メタロチオネインとの結合が誘導される25)。
高い核親和性によって、新しく合成されたメタロチオネインは金属とキレ~ト化合物を形成する。
メタロチオネインはこのように実際に水銀や他の重金属、フリーラディカルの解毒に寄与する。
メタロチオネインの核親和性は還元型グルタチオン(GSH)によって保たれている。
メタロチオネインの十分な機能的代謝の前提には、GSHまたはその前駆物質であるレシスティンの十分なデポ(蓄積)が必要となる。
慢性的な有害物質負荷のような酸化的ストレス下では、このグルタチオンデポが消費し尽くされてしまう。グルタチオンの収支の概要を図1に示した。
このように、重金属負荷患者群で第一相酵素活性が高くなっていたことは、細胞内グルタチオンの欠乏と、それに伴う中間代謝産物と重金属の蓄積を顧慮に入れるべきである。
重金属群での高いアレルギー傾向と、免疫系細胞への水銀の蓄積との間の関係は、この背景によるものと思われる29~ 39)。
毒物発症歴が明らかでないC群の第二相酵素の遺伝子分析では、一般中部ヨーロッパ人と同様の遺伝子
図1
多型性分布示b 20)。