多発性骨髄腫は形質細胞の無秩序な増殖とM蛋白の増加に伴う症状がみられます。ただし初期には自覚症状はなく、血液検査などの検査所見の異常で見つかることも少なくありません。
骨髄腫で最も多くみられる症状です。骨髄腫細胞は、骨を壊す細胞を活性化し、骨を再生する細胞の働きを抑えるので、結果として骨がもろくなります。自覚症状は骨痛が多く、X線検査では骨の一部が黒く抜けて見える「打ち抜き像」と呼ばれる所見を示します。背骨がつぶれて変形する圧迫骨折、四肢の骨などが特にはっきりした外傷がないのに骨折すること（病的骨折）もあります。また、骨の主な成分であるカルシウム（Ca）が血液中に溶け出して、血液のカルシウム値が高くなることもあります。