三石分子栄養学➕藤川院長系; タンパク質の不足性は、腸炎、や、下痢、も、引き起こす❗

          ☆        タンパク質の不足性は、
    腸炎、や、下痢、も、引き起こす❗   ;

           ☆      日経バイオテク❗    ;
   
   　中国西湖大学の、 Renhong Yan氏らは、
    2020年2月25日、に、 武漢ウイルス     ;
 （   SARS-CoV-2   ）   、が、
   ヒトの細胞への感染に利用する、
    アンジオテンシン変換酵素II      ;
 （   ＡＣＥ  ２   ）   ;      、  受容体の、
   全長の立体構造を明らかにし、
   ウイルスの、  スパイク  （  S  ）  蛋白質、
   な上に存在する、 受容体、への、
   結合ドメイン      ;    （   RBD   ）    、と、
     『  ＡＣＥ  ２   受容体  』  、の、
   ペプチダーゼ領域の結合状態を示す、
   クライオ電顕像も得た、
   と、発表した。
   研究の成果は、 2月18日から、
   プレプリントの論文が、  BioRxiv     ;
 （  バイオアーカイブ  ） 、 で公開された。

     ☆      武漢ウイルス感染症      ;
  （   COVID-19   ）  、への原因な、
  ウイルス    ;     SARS-CoV-2   、の、
   感染の最初の段階である、
    ウイルスの外膜、 と、
  感染する宛てな、細胞の細胞膜 、
  との、 融合を阻止する❗
   、 ことで、
   ウイルスの侵入過程を効率的に阻止する、
   可能性がある、 薬剤として、
   ナファモスタット     ;    （   Nafamostat  mesylate 、  商品名;   フサン   ）    ;
  、  を同定した。

    本年の、 3月の初めに、
  ドイツのグループは、
  ナファモスタットへの類似の薬剤である、
   カモスタット    ;    （   Camostat   mesylate、
   商品名 ;   フォイパン   ）    、の、
   SARS-CoV-2  、 に対する、
   有効性を発表したが   （  参考文献1  ） 、
   カモスタットと比較して、
   ナファモスタットは、
   ➕分の➖ 、以下の、 低い濃度で、 
   ウイルスの侵入な過程を阻止した❗ 。

    ナファモスタット、カモスタットともに、
   急性膵炎 、などへの治療薬剤として、
     日本で、開発され、  すでに、
   国内で、 長年にわたって、処方されてきた、
    薬剤で、 
   その安全性については、 十分な、
  臨床データらがある。

    東京大学医科学研究所
  アジア感染症研究拠点の、
   井上純一郎教授と山本瑞生助教は、
 武漢ウイルス感染症    ;   （   COVID-19   ）  ;
   、への原因な、  ウイルスである、
   SARS-CoV-2  、が、  細胞に侵入する、
  最初の過程である、
   ウイルスの外膜、と、 細胞膜、
   との、 融合を、  安全かつ定量的に、
  評価できる、  膜融合測定系を用いて、
   セリンプロテアーゼ、への、阻害剤、な、
   ナファモスタットが、 従来に、
  発表されている、 融合への阻害剤に比べて、
   ➕分の➖ 、以下の、 低い濃度で、
   膜での融合を阻害する❗
   、 ことを見いだした。

    ≒
 【      より、  少ない量で、 
   より、 目的をはたす、 という事は、
   その量に見合う、  より、 少ない、
  余計な、 代謝らの度合いしか、
   必要としない、  という事であり、
    あり得る、 副作用らの度合いらを、
  より、 小さくし得る、
    という事でもある     】 。

    SARS-CoV-2  、が、 人体に感染するには、
   細胞の表面に存在する、 受容体、な、
   タンパク質     ;    （   ＡＣＥ ２ 受容体   ）   ;
  、 に結合したのちに、
  ウイルスの外膜、と、 細胞膜、とでの、
   融合を起こすことが、 重要だ。

    コロナ・ウイルスの場合においては、
   Spike  タンパク質  （   Sタンパク質  ）
   、が、   
     ヒトの細胞の最外の膜にある、
   『  ＡＣＥ  ２  受容体  』
  、に結合したあとに、
   タンパク質への分解をする酵素である、
   タンパク質、な、  TMPRSS2  、
   で、 切断され、
    その、 切断された、 Sタンパク質
   、が、 活性化される❗
   、ことが、
   ウイルスの外膜、と、細胞膜、 との、
     融合において、 重要だ。

    井上氏らは、  MERSコロナ・ウイルスでの、
  研究の結果  （  参考文献2  ）、 をもとに、
   ナファモスタットや、カモスタットの、
   作用らを調べたら、
    ナファモスタットは、  
    １  -   １０   nＭ   、 という、
   低い濃度で、 顕著に、
   ウイルスの侵入な過程を阻止した❗ 。

     この事から、 ナファモスタットは、
   SARS-CoV-2感染を、 極めて効果的に、
   阻害する❗ 
   、可能性を持つ、 と、 考えられる。     

    日本では、  感染者の多くが、
   無症候性キャリア 、もしくは、
  軽症であるものの、  重症化し、 さらに、
   高齢者や基礎疾患がある人の場合には、
   死に至ることがある。

      既に、 全世界的に、 
   SARS-CoV-2  、 の感染が拡大している、
    現状を鑑みると、
   安全性が確認された、 既存の薬から、
  治療薬を探す、  いわゆる、
   ドラッグリポジショニング （  注1  ）
  、は、 極めて有効、 と考えられる。

   SARS-CoV-2  、等の、コロナ・ウイルスは、
   脂質二重層、と、 
   外膜な、 タンパク質からなる、
    エンベロープ    （     封筒    ;    外膜    ） 、
   で、   ウイルス・ゲノムＲＮＡ 、
   が、 囲まれている。

   SARS-CoV-2は、  エンベロープに存在する、
    Spikeタンパク質  （   Sタンパク質   ）、
   が、  細胞膜の受容体      ;
  （   ＡＣＥ  ２  受容体   ）    、
   に結合したあとで、
   ヒトの細胞への侵入を開始する。

    Sタンパク質は、 Furin  、と想定される、
   ヒトの細胞に由来の、  プロテアーゼ     ;
  （   タンパク質への分解をする酵素    コウソ  
  、 な、  タンパク質   ）    ;      、 により、
  Ｓ1 、と、 Ｓ2  、 に切断される。

    その後に、  Ｓ1  、 が、  受容体である、
    『  ＡＣＥ 2 受容体  』 、 に結合する。

     もう一方の断片な、 Ｓ2  、 は、
   ヒトの細胞の表面の、   酵素    コウソ   、な、
  タンパク質、 である、
  セリンプロテアーゼ 、 な、   TMPRSS2  
  （  注2  ） 、  で切断され、
   その結果にて、  膜での融合が進行する。

    Hoffmann氏らにより、
  SARS-CoV-2 、 の感染には、
   ＡＣＥ2  、と、  TMPRSS2  、が、
  気道の細胞において、 必須である❗
  、ことが、 発表された  （  参考文献1  ）。

    井上氏らは、  2016年に、
   MERS-CoV Sタンパク質、受容体CD26、  TMPRSS2  、に依存した、
   膜融合系を用いて、
   セリンプロテアーゼ 、への、 阻害剤な、
  ナファモスタット 、が、
   膜での融合を、 効率よく抑制して、
  MERS-CoV 、 の感染、 への、
  阻害剤になることを提唱した
  （  参考文献2  ） 。

     そこで、 今回には、   293FT細胞     ; 
（   ヒト胎児腎臓由来：注3   ）   ;
  、を用いて、   SARS-CoV-2 Sタンパク質、
  受容体ＡＣＥ2、 TMPRSS2  、に依存した、
   膜融合測定系  （  注4  ） 、 を用いて、
   ナファモスタットが、
   SARS-CoV-2 Sタンパク質による、
  膜融合を抑制するか、どうか検討した。

    その結果にて、 ナファモスタットは、 
   １０ 、から、  千   nM   、の、  濃度域で、
    濃度依存的に、 抑制した❗ 。

    つぎに、  ACE2、や、TMPRSS2を、
  内在的に発現し、
   ヒトで感染が起こるさいに、
   重要な感染細胞と考えられる、
   気道上皮の細胞に由来の、   Calu-3細胞
  （  注5  ）、 を用いて、
   同様の実験を行ったら、  さらに、
  低い濃度な、  １   ～   １０   nM    、で、
   顕著に、 膜での融合を抑制した❗ 。

     さらに、 井上氏らは、
   ナファモスタットと類似の、
   タンパク質の分解への阻害剤である、
   カモスタットの作用を比較検討したら、
   SARS-CoV-2 Sタンパク質による、
  融合において、ナファモスタットは、
   カモスタットの、およそ、 
   ➕分の➖ 、の濃度で、
  阻害な効果を示す❗
  、ことが、明らかになった。

   以上から、  臨床的に用いられている、
  タンパク分解阻害剤の中では、
  ナファモスタットが、 最も強力であり、
   COVID-19に有効❗ 、 と期待される。

    ナファモスタットは、  臨床では、
   点滴静注で、 投与されるが、
   投与後の血潮の中での濃度は、
   今回の実験で得られた、
   SARS-CoV-2 Sタンパク質の、
  膜での融合を阻害する、
   濃度を超える、 ことが、 推測され、
   臨床的に、 ウイルスの、
  ヒトの細胞内への侵入を抑える❗
  、ことが、期待される。

    カモスタットは、 経口剤であり、
   内服後の血中濃度は、
  ナファモスタットに劣る、
   と、思われるが、
  他の、 武漢コロナ・ウイルスへの、
  薬剤と併用することで、
  効果が期待できるかもしれない。

     ☆      橋本達夫氏・Josef M. Penninger
（オーストリアInstitute of Molecular Biotechnology：IMBA）
email：  DOI: 10.7875/first.author.2012.112

          ＡＣＥ2 は、  
   色々な、タンパク質らの各々、への、
   構成材な、  色々とある、
  『  アミノ酸  』、 の吸収を制御する❗
  、 ことにより、
   腸内の環境を維持し、
   腸炎にならないようにしている❗ 。

      ◇     要 約    ;

　栄養不良は、  世界では、
   主要な死因であり，
  多くの場合らにおいては，
  下痢や腸炎をともなう。

    これまで，  かたよった、
  アミノ酸らへの摂取が、
   腸内環境に、どのような、
  影響をあたえているのか，は、
  よく、わかっていなかった．

     一方で，
    酵素    コウソ  、 な、  タンパク質である、
   『  ＡＣＥ2  』    ;
  『  アンジオテンシン転換酵素 Ⅱ  』   ;
  、は、  おもに、
   血圧や、電解質を制御する、
   レニン-アンジオテンシン系の、
   一因子であり，
   これを、 負に制御している．

    今回にて， 筆者らは，
    ACE2 、が、  小腸において、
   アミノ酸の吸収を制御しており，
   抗菌ペプチドの発現を維持する❗
  、ことにより、   腸内環境を整え，
   腸炎にならないようにしている❗
   、ことを明らかにした．

      ・・  続きは、 務録    ブロク    ;
 『    夜桜や    夢に紛れて    降る、寝酒    』
 、で❗。