☆ 「 抗 肥満 クリーム 」 ; 可能性も
= 脂肪細胞への制御の仕組みを解明❗-
神戸大 ; 2019／ ７/27 ; 時事通信社 ;
表皮の角化細胞から分泌される、
『 タンパク質 』
≒ 【 アミノ基 ＮＨ２ 、 と、
カルボキシル基 ＣＯＯＨ 、 とを、
自らに帯びてある、 『 アミノ酸 』、
たちから、 成る、 物ら 】 、
が、 肥満に関係する、
細胞の分化を制御する、
仕組みを解明した、 と、
神戸大バイオシグナル総合研究センターの、
上山健彦准教授らの研究グループが発表した。
研究グループは、 「 将来的には、
皮膚に塗る、 クリーム剤、 などで、
脂肪細胞の量を調節し、
肥満を抑えられる可能性もある 」 、
と、している。
『 脂肪 細胞 』 、 には、
エネルギーを蓄え、 肥満につながる、
『 白色 脂肪 細胞 』 、 と、
エネルギーを消費して、
『 抗 肥満 作用 』 、 を持つ、
『 褐色 脂肪 細胞 』 、 がある。
研究グループは、
マウスたちを使った実験などで、
表皮の角化細胞から、 タンパク質、な、
『 ＢＭＰ２ 、と、 ＦＧＦ２１ 』 、 が、
同時に、 分泌されると、
皮下組織の、 白色脂肪細胞、への、
分化が促進される、 とともに、
褐色脂肪細胞、への、 分化が抑制される、
ことを発見した。
『 ＦＧＦ ２１ 』 、が、 単独では、
褐色脂肪細胞への分化を促す、
ことは、 前から知られていたが、
その作用は、
『 ＢＭＰ２ 』、 によって抑えられている、
ことも、 分かった❗ 。
研究グループは、
『 ＢＭＰ２ 』 、 を抑制すれば、
『 白色 脂肪 細胞 』 、 を減少させ、
『 褐色 脂肪 細胞 』、を増やし得る、
とし、
クリーム剤、 などの、
抗肥満薬ができる、 可能性がある、
と、している。
☆ 九州大学❗;
脂肪細胞を細胞死へと導く、
シグナルの経路の発見❗;
～メタボへの根源である、
「肥満」に対する、 新たな、
薬理学的アプローチとなる可能性～ ;
身体を支持する骨は、
運動機能を担うとともに、
赤血球などを作る、 造血や、
ミネラル 、への貯蔵庫としても、
重要な器官です、
が、
最近の研究で、 骨には、
全身の、 糖、 と、脂質、 への、
代謝を活性化する、
内分泌機能がある、
ことが、 分かってきました❗ 。
この骨の内分泌機能を担うのが、
骨の中に含まれる、
『 タンパク質の１つである 』、
『 オステオカルシン 』
( ＯＣ ) 、 です。
この、 ＯＣ 、は、
『 Ｇｌａ タンパク 』 、 であり、
その分子内に、 ３か所の、
『 カルボキシル化される 』
≒ カルボキシル基 ＣＯＯＨ 、
が、 その分子に連ねられる 、
領域がありますが、
ホルモンとしての機能を持つのは、
『 低 カルボキシル化 』、 ないしは、
『 無 カルボキシル化 』、 の、
ＯＣ 、 で、 我々は、 これを、
Ｇｌu ＯＣ 、 と呼んでいます。
これまでに、 ＧｌuＯＣ 、による、
糖、や、脂質、 への、 代謝に対する、
影響性を解析するために、
脂肪細胞株 （ 3T3-L1 細胞 ）、を使用し、 ＧluOC の効果を検証してきました。
その結果にて、 低い濃度の、
ＧｌuOC 、は、 脂肪細胞において、
糖、や、 脂質、への、代謝ら、の、
活性化をする、 ホルモンである、
『 アディポネクチン 』、 の、
発現を亢進させる、
効果があることが、分かり、
その発現に至るまでの、
シグナルらの経路について、
明らかにしてきました。
この研究の過程で、
ＧｌuOC 、を、 高い濃度にすると、
逆に、 アディポネクチンの分泌量が、
見かけの上では、 低下する ❗ 、
ことを見出しました。
その時に、 約 ３ 割 、の、
脂肪細胞たちが、 細胞死する ❗ 、
ことにも、 気付きました。
この、 高い濃度な、 ＧｌuOC 、による、
『 細胞死 』 、 は、
その細胞膜の破綻 ❗ 、 と、
その内側にある、 『 核のふくれ 』 、
および、 脂肪滴の小型化、
などを伴い、
『 ネクローシス 様 の、 細胞死 』、
であった事に基づき、
ＧｌuOC 、 からの刺激により、
誘導される、 ネクローシスである、
ことから、
ネクロトーシスである、
と、 考えられました。
この細胞死が誘発される、
シグナルの経路を解析する中で発見した、
ユニークな点は、
ＧｌuOC 、 が作用した、
脂肪細胞に隣接する、
脂肪細胞に対して、
細胞死が誘導される、
という点です❗ 。
つまり、 ＧｌuOC 、 が作用する、
宛 ア ての、 脂肪細胞、な、自体は、
アディポネクチン 、 の発現が亢進し、
代謝に、 有利な性質を獲得しますが、
同時に、 その細胞膜な上に、
『 FasL 』 、 という、
細胞死を導く、 因子の発現を亢進させ、
この、 FasL 、 が、 隣接せる、
脂肪細胞に働いて、
細胞死を誘導する、
というものです。
つまり、 ＧｌuOC 、は、
すべての脂肪細胞に、
細胞死をもたらすのでは、なく、
間引きをするように、
その細胞の数を減少させ、
生き残った、 多くの脂肪細胞は、
代謝らの活性の高い性質になる、
というものです。
現在にて、 社会問題となっている、
メタボリック・シンドローム、への、
根源である、 「 肥満 」 、に対する、
新たな、 薬理学的アプローチとなる、
可能性を秘めています。
この研究は、
「 Osteocalcin triggers Fas /
FasL-mediated necroptosis in adipocytes via activation of p300 」、 という、 タイトルで、
英国のオンライン科学雑誌な、
「 Cell Death & Disease 」
( Nature Publishing Group ) 、 の電子版に 、 2018 年 12 月 13 日 （ 英国 時間 ） 、
に掲載されました。
この研究は、
福岡歯科大学組織学分野の、大谷崇仁助教と、
稲井哲一朗教授、平田雅人客員教授、
および、 九州大学歯学研究院の、
松田美穂准教授らが協力して行った物です。
図： ＧｌuOC 、 によって、
脂肪細胞の細胞死
（ ネクロトーシス ） 、 が誘導される、
分子メカニズム 。
ＧｌuOC 、 は、 膵島β細胞、
肝臓、骨格筋、小腸、脳、性腺、 などの、
様々な臓器らに作用する、
ことが、 報告されていますが、
その詳細な分子メカニズムに関しては、
未だ、不明な点が多いのが、 現状です。
今回に発表した、 脂肪細胞における、
ＧｌuOC 、の、 影響は、
その濃度による、 効果の違いと、
分子レベルでのメカニズムの、
一端を明らかにした、 という点で、
非常に意義のある報告である、
と、 考えています。
本研究についての詳細は、 こちら 。
論文情報
Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes via activation of p300 ,Cell Death & Disease,
10.1038/s41419-018-1257-7
☆ 脂肪細胞; Wikipedia ➕❗;
脂肪細胞 （ しぼう さいぼう 、
英: adipocyte ） 、 は、
細胞の内側の物らから成る、
細胞質 、の内に、 脂員 ヤニン 、
らから成る、 『 脂肪滴 』 、を抱えて、
成る、 細胞のことだ。
『 単胞性 脂肪 細胞 』
（ 白色 脂肪 細胞 ） 、と、
『 多胞性 脂肪 細胞 』
（ 褐色 脂肪 細胞 ） 、 とに分類される。
『 単胞性 脂肪 細胞 』 、は、
大型の脂肪滴が存在し、
その細胞の中の、 核や細胞小器官が、
辺縁に圧迫されている、
貯蔵型の細胞であり、
多胞性脂肪細胞は、 小型、 あるいは、
中型の、 脂肪滴が、 多くが存在し、
細胞小器官が発達している、
代謝型の細胞 、 だ。
冬眠する動物では、
『 多胞性 脂肪 細胞 』、を主体とする、
脂肪組織を、 『 冬眠腺 』、
と、呼ぶ場合がある。
近年には、 脂肪組織に、
多くの、『 脂肪 幹 細胞 』、が見出され、
脂肪幹細胞の移植、 などでの、
再生医療のセルソース （ 細胞源 ） 、
として、 その価値に、
注目が集まってきた❗ 。
☆ 脂肪細胞の肥大化
前駆脂肪細胞が、脂肪細胞、 への、
脂肪酸の輸送を促進する、転写因子な、
ＰＰＡＲγ 、 等の、 因子によって、
刺激されて、
『 成熟 脂肪 細胞 』
（ 正常 脂肪 細胞 ） 、 となる。
カイロミクロン、や、 VLDL、 の、
中性脂肪を、 リポタンパクリパーゼ 、
によって分解し、
脂肪酸を、 脂肪細胞へ運ぶ、
ことによって、
脂肪細胞が成熟する。
また、 『 グルコース 』
≒ 『 ブドウ糖 』 、が、
脂肪細胞へ取り込まれると、
『 脂肪酸 』、 が合成される❗ 。
通常の脂肪細胞は、
『 インスリン 受容体 』、 を介さずに、
グルコース 、への取り込みを促進し、
さらに、
インスリン受容体の感受性を良くする、
『 アディポネクチン 』、 を分泌する❗ 。
高いカロリーへの摂取や、
運動の不足 、 などによって、
脂肪細胞は、 次第に、肥大化していき、
肥大化脂肪細胞となる。
脂肪細胞の大きさが上限に達し、
それ以上を、 脂肪を溜め込めない、
状態になると、 周囲の、
『 前駆 脂肪 細胞 』 、が、
ＰＰＡＲγ 、 などによって刺激されて、
『 成熟 脂肪 細胞 』、 となり、
順次に、 肥大化していく。
また、 脂肪細胞も、 細胞分裂をし、
脂肪細胞の数も増す❗ 。
白色脂肪細胞は、 ヒトにおいて、
２５０ ～ ３百 億個 、 があり、
直径は、 成熟脂肪細胞において、
７０ ～ ９０ μm 、 であり、
肥大化脂肪細胞は、
百３０ ～ 百４０ μm 、 まで、
大きくなる。
褐色脂肪細胞の直径は、
２０ ～ ４０ μm 、 である。
☆ 肥大化脂肪細胞からの分泌❗ ;
脂肪細胞が肥大化すると、
血潮、の、 ブドウ糖 、たちが、
血潮から、 細胞たちのどれ彼へ、
より、 入り込めないで、 あり続ける、
状況な事である、
『 インスリン 抵抗性 』、 を惹起する、
種々の物質
（ TNFα、 脂肪酸、 レジスチン ）、
が、 分泌性を高められ、
肥満中枢を刺激して、食欲を抑制する、
『 レプチン 』 、や、
インスリン受容体の感受性を良くする、
『 アディポネクチン 、』の、 分泌性が、
低められ、
血液の凝固を促進する物質
（ en: plasminogen activator 、
を阻害して、 血液の凝固、への、
溶解を阻害する、 物質 ） 、とか、
単球、や、 リンパ球、の、
遊走を引き起こす、
『 単球 走化性 タンパク質 』
（ monocyte chemoattractant protein ）、
とか、
血圧を上げる作用を持つ、生理活性物質な、
『 アンジオテンシン II 』 、 への、
原料となる、
『 アンジオテンシノーゲン 』 、
などが、 分泌される。
☆ 高血圧との関係❗;
脂肪細胞が肥大化すると、
血圧に関連して、次のことらが起こる。
過剰に分泌された、 『 レプチン 』 、
が、交感神経の活動を亢進させ、
血管を収縮させること、 等による、
血圧の上昇❗。
☆ 腎臓たちからの分泌による、
レニン-アンジオテンシン系の活性化❗;
『 アンジオテンシノーゲン 』、 は、
肝臓で、 産生されるが、
肥大化脂肪細胞からも産生、分泌される。
アンジオテンシノーゲンから生成された、
『 アンジオテンシン Ⅱ 』 、 は、
『 副腎 皮質 球状帯 』、へ作用して、
『 ナトリウム Ｎａ 』、 への、
再吸収を促進する、
『 アルドステロン 』、の分泌を促進し、
体内に、 『 水分 』
≒ 『 Ｈ２Ｏ 、たち 』 、
を貯留する❗ 。
また、 脳下垂体に作用し、
利尿を抑える、 ホルモンである、
抗利尿ホルモン、な、 『 バソプレッシン 』
( ＡＤＨ ) 、 の分泌を促進し、
同じく、 体内に、 水分を貯留する❗ 。
これらのことにより、 高血圧を招く❗ 。
肥満な患者において、
高血圧症が多いのは、 このためだ。
また、肥満細胞の肥大化
（ = 肥満 ） 、 による、
インスリン抵抗性の発現は、
高インスリン血症をきたす❗ 。
高インスリン血症は、
腎尿細管へ直に作用して、
ナトリウム 、の貯留を引き起こし、
これが、 水分を貯留し、 結果として、
血糖値を下げる ❗ 、 作用につながるが、
水分の貯留により、
高血圧 ❗ 、 を発症させることとなる。
☆ インスリン抵抗性との関係 ;
脂肪細胞が肥大化すると、特に、
内臓に存在する、 脂肪細胞から、
遊離脂肪酸が遊離される。
この脂肪酸の一部が、
骨格筋や肝細胞に、 運ばれ、
骨格筋内へ運ばれた脂肪酸は、
タンパク質な、 分子を、
リン酸化する
≒ 【 その分子へ、 リン酸基
Ｈ２ＰＯ４ 、 を、 くっ付ける 】 、
タンパク質から成る、
酵素 コウソ 、 である、
『 プロテインキナーゼ Ｃ 』 、
を活性化し、 更に、
ＮＦ-κＢ 、 に関連した、
ＩκＢα 、 の、 セリン残基を、
リン酸化する、酵素複合体である、
ｌκB kinase ( ＩＫＫ ） 、
が、 活性化されて、
インスリン受容体の基質である、
ＩＲＳ１ タンパク 、 の、
セリン残基を、 リン酸化する
≒ 【 セリン残基へ対して、
Ｈ２ＰＯ４ 、 を、くっ付ける ❗ 】 。
この経路によって、
『 ＩＲＳ１ タンパク 』 、 が、
リン酸化されると、 正常な、
リン酸化への過程が、 阻害され、
結果的に、 ＩＲＳ１ 、 以降の、
シグナルが伝達されず、
細胞の中にあって、
細胞の表面へ、 浮き上がっては、
血潮から、 ブドウ糖 、 を、
連れて、 細胞の中へ沈んでゆく、
潜水艦のような、
ブドウ糖への輸送体であり、
『 インスリン 』 、 に依存してある、
グルコース・トランスポーター、 な、
『 ＧｌＵＴ ４ 』 、 を、
それのある細胞の、膜に移送できなくなる。
特定の臓器の、 細胞ごとの内側にある、
潜水艦の様な、
『 ＧｌＵＴ ４ 』 、 が、
機能しにくくなると、
『 インスリン 』、 により、
グルコース 、が、
細胞に取り込まれにくくなる。
この状態が、
『 インスリン 抵抗性 』、 となる。
もう一つのメカニズムとし、
脂肪細胞から、
『 単球 走化性 タンパク質 』、である、
ＭＣＰ-１ 、 が、 遊離され、
ＭＣＰ-１ 、は、 単球を引き寄せ、
細胞の外に出た、 『 単球 』、 は、
活性化されて、 マクロファージ
≒ 『 大食い細胞 』 、 となる。
この、 マクロファージ 、は、
脂肪細胞の周囲に集積し、 ここから、
腫瘍壊死因子として知られる、
ＴＮＦα 、 を分泌する❗ 。
ＴＮＦα 、が、 受容体に結合すると、
タンパク質から成る、 酵素 コウソ 、
な、 セリン・スレオニンキナーゼ 、
である、 ＪＮＫ
（ c-Jun amino-terminal kinase ） 、
が、 インスリン受容体の基質である、
『 ＩＲＳ１ タンパク 』、 の、
セリン残基、を、 リン酸化する。
この経路でも、 上記のメカニズムと同様に、
『 インスリン 抵抗性 』、 が成る❗ 。
ＴＮＦα 、には、
ＧｌＵＴ ４ 、 の発現を抑制する、
作用もある❗ 。
ＴＮＦα 、の、 これらな作用らは、
著明な、 インスリン抵抗性を示す❗ 。
さらに加えて、
脂肪細胞から分泌される、
『 アディポネクチン 』、 は、
ＴＮＦα 、や、 遊離脂肪酸 、 と異なり、
インスリン受容体の感受性を上げる ❗、
が、
脂肪細胞の肥大化により、
アディポネクチン 、 の分泌が低下し、
結果として、 インスリン抵抗性を示す❗。
☆ 生活習慣病の多くは、
肥満と関係しています。
肥満 ≒ 皮下脂肪 、 と考えると、
皮下脂肪を、 悪玉、 と、考えがちです。
実は、 『 内臓 脂肪 』
（ 消化管の間の、 脂肪組織 ） 、が、
生活習慣病と関係しています。
☆ 【 皮下脂肪、と、 内臓脂肪 】 ;
お腹の皮膚の下にあって、
摘 ツマ むことができるのが、
『 皮下 脂肪 』 ❗ 。
一方で、 腹部の内臓の周りにあるのが、
『 内臓 脂肪 』、 です。
腹腔内に、 脂肪が過剰に分布している、
のが、
「 内臓 脂肪型 肥満
（ リンゴ型 肥満 」、で、
お尻や太股に、 脂肪がついて、
太くなる、
のが、
「 皮下 脂肪型 肥満
（ 洋ナシ型 肥満 」 、 です。
『 皮下 脂肪 』、 は、
皮膚のすぐ下にある、 脂肪のことで、
内臓脂肪は、
内臓の周囲につく、 脂肪のことです。
『 男性 ホルモン 』、らは、
筋肉を増加させる ❗ 、 と共に、
その熱源の、 内臓脂肪を増加させる ❗ 、
作用があります。
男性は、 内臓脂肪がつきやすく、
太っ腹になりやすいのです。
一方で、 『 女性 ホルモン 』、らは、
内臓脂肪よりも、
皮下脂肪を蓄える、 傾向があります。
同じ、 体脂肪率ならば、 男性の方が、
内臓脂肪は、多い ❗ 、 ことになります。
☆ 【 一度は、 増えた、 脂肪細胞は、
減らない❗ 】 ;
太る理由らの一つに、
この脂肪細胞の増加が挙げられます。
脂肪細胞が増えるのは、
妊娠の末期の、 ３カ月
（ 胎児期 ）、 と、
・ミルクで育つ、 乳児期 、 や、
・思春期に集中する ❗ 、
ことが、 明らかになっています。
この時期に、 太ってしまった人には、
「 脂肪細胞 増殖型 肥満 」 、が、
多い、 と、 言えるでしょう。
一度は、 増えてしまった、 脂肪細胞は、
減ることが、 ありません ❗ 。
したがって、 この態譜 タイフ
≒ 『 タイプ 』 、 の、
肥満 、 では、
脂肪を落とすことが、
とても、 難しい ❗ 、 のです。
「 脂肪細胞が、大きくなる 」、 とは、
中に、 蓄積されている、
『 中性 脂肪 』 、 が、 増える、
ということです。
沢山の中性脂肪を抱え込んだ、
『 脂肪 細胞 』、 は 、 まるで、
風船のように、 膨らみます❗ 。
これは、 「 脂肪細胞 肥大型 肥満 」 、
と呼ばれ、
妊娠、 出産、 中年になってから、
太る人に、 多く見られます。
『 脂肪 』 、 は、 脂肪細胞の中の、
“ 脂肪球 ” 、 といわれる、
油滴の中に、 蓄えられています。
この態譜の人が、脂肪を落とす、
ことは、 それほど、
難しくは、ありません。
食生活への見直しや、適度な運動で、
『 中性 脂肪 』、 が燃焼し
≒ 酸素 Ｏ 、 と、 結びついて 、
脂肪細胞の中の、
脂肪球に蓄えられている、
脂肪の量を減らし、 脂肪細胞を、
元の大きさに戻す、 ことができます。
☆ 【 褐色脂肪細胞と白色脂肪細胞 】;
人の体内に在る、 脂肪細胞には、
白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞、との、
２種類があります。
白色脂肪細胞は、 全身の、
あらゆる所ら、にあり、 特に、
下腹部、 お尻、 太もも、 背中、
腕の上部、 内臓の回り、
などに、 多く存在しています。
体重が、 それほど、 多くなくても、
下腹部や、 お尻、に、 太もも、
などの、 太さが気になる人が、多いのは、
これらの部分に、
白色脂肪細胞が、多いためです。
体内に入った、 余分なカロリーを、
中性脂肪の形で、 蓄積する、
働きがあります。
一方で、 褐色脂肪細胞の分布場所は、
首の周り、 脇の下、 肩甲骨の周り、
心臓、 腎臓の周り、の、 ５カ所 ❗ 、で、
体内に蓄積された、
余分なカロリーを、 熱に替え、
放出させる働きのある、
ありがたい細胞です。
褐色脂肪細胞は、 成長期に入ると、
少しずつ、 減り ❗ 、
生まれたばかりの時に、
約 百 ｇ 、 があったものが、
成人になると、
４０ グラム ❗ 、程度に、
減ってしまいます。
褐色脂肪細胞の働きが活発な人は、
エネルギーを、沢山を消費し、
活発でない人は、
エネルギーへの消費も、 少なめ、
ということになりますが、
この褐色脂肪細胞の働きは、
遺伝子によって、 操作されます。
◆ 金沢市医師会より ;
褐色脂肪細胞に関わる遺伝子に、
変異を持って生まれてくる人がいます。
日本人の、 『 ３分の１ 』 、 は、
この遺伝子に変異をもっている、
と、 いわれ、
このような人たちは、
そうでない人に比べ、
基礎代謝量が、 平均で、
約 ２百 Ｋcal ❗、 も、 低く、
太りやすい体質、 という事になります。
しかし、 努力次第で、
褐色脂肪細胞を活性化する、
ことも、 できます。
それは、 寒さ、や、冷たさ、 などの、
寒冷刺激を与えることです。
一番に、 いい方法は、 低温の水
（ １８度 ❗ 、 以下 ） 、で、
泳ぐことです。
また、 夜と昼の区別をしっかりつけて、
昼間は、 しっかりと、 活動し
（ 身体をよく動かすと、 ベター ） 、
夜は、 『 利楽して 』
≒ 『 リラックスして 』 、
早めに、 床につき、 十分に眠ること ❗ 。
このような、 メリハリのある、
生活の律積 リヅン
≒ 『 リズム 』 、 をつけると、
褐色脂肪細胞の働きが、 よくなります。
同じものを食べても、 太りやすい人と、
そうでない人がいるのは、
肥満にかかわる、 色々な遺伝子ら、
の、 影響である、 ことが、
最近の研究で、 わかってきました。
しかし、 遺伝子のせいだ、 と、
諦めず、 太らないような、
生活を心がけることが、 大事です。
＜参考＞
http://www.tanita.co.jp/bwl/naizoushibou.html
生活習慣病への原因は、
皮下脂肪では、ありません❗。
内臓脂肪を断て❗。
http://allabout.co.jp/health/familymedicine/closeup/CU20030107M/index.htm