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CRPが上がる、、、炎症応答
ネクローシスした細胞が炎症応答を引き起こすことは、ヒトの多くの疾患においてみられる現象です。したがって、局所のネクローシスにより引き起こされる脂肪体組織でのFoxO活性化とそれに伴うエネルギー浪費、SAM代謝亢進の仕組みは、がんや糖尿病をはじめとした炎症をともなうさまざまな疾患の原因や悪化の制御要因になる可能性があり、治療の標的としても期待されます。SAM代謝は、細胞の増殖、分化、細胞死と密接に関わっており、また近年注目されているエピジェネティクス(注6)に必須の因子です。そのため、炎症応答とSAM代謝が密接に関わることは、SAM代謝の変化がエネルギー代謝以外の影響でも病態の制御に関わる可能性があり、興味深い知見です。
ネクローシス細胞から放出される炎症応答を引き起こす物質を同定することで、新しい創薬標的を明らかにすることができます。また今回のモデルを利用して、炎症応答が引き起こすSAM代謝の制御を標的としたエネルギー代謝異常を治す薬のスクリーニング、SAM代謝産物を標的にした疾患の診断法開発も可能であり、その成果が期待されます。
ネクローシス 壊死例、、
口腔底がん 舌がん👅 口内炎、、、
図2 ネクローシスをきっかけに見られる代謝異常
左:正常なショウジョウバエの代謝。FoxOと呼ばれる転写因子が不活性状態に維持されており、貯蔵エネルギーを維持している。この場合、Gnmtの発現が低く保たれており、SアデノシルメチオニンやSアデノシルホモシステインなどのメチオニン代謝産物の量が保たれている。
右:細胞のネクローシスにより全身の炎症状態が惹起されると、脂肪体組織においてFoxOが活性化する。活性化したFoxOはトリアシルグリセロール分解を促進して、貯蔵エネルギーを浪費するようになる。一方で、Gnmtの発現を促進して、Sアデノシルメチオニン代謝を亢進させる。この場合にGnmtの発現量を抑制すると、エネルギー浪費が加速するため、Sアデノシルメチオニン代謝の亢進はエネルギー浪費を抑えるメカニズムとして機能しているのではないかと示唆される。