腸内細菌が加齢性貧血を増悪させる？

こんにちは。今回ご紹介する論文はこちらです。

The gut microbiota drives aging-related erythropoiesis impairment via phenylacetic acid-induced histone phenylacetylation

Yifei Xie et al. Blood (2026) 148 (17): 2176–2194.

https://doi.org/10.1182/blood.2026033155

加齢に伴った貧血は広く知られた概念です。ただ、それがなぜ起こるのか(特にエピジェネティックな調節異常について)はよくわかっていません。

また近年、腸内細菌が造血を調節しているらしいという知見が集まっています。

今回は、それらを組み合わせて、腸内細菌が加齢に伴う貧血を促進しているかも？という論文です。

・加齢でフェニルアラニン代謝が活性化され、血中のフェニル酢酸が増えることをヒト・マウスで確認した。

・高齢マウスにおいて増えるOdoribacter splanchnicusという菌が、フェニルアラニン産生を促進していた。

・高齢マウスへのリファキシミン(抗生剤)投与でOdoribacter splanchnicusを選択的に減らすことができ、血中のフェニルアラニンを減らし、加齢性の貧血を改善させることができた。

・フェニルアラニンはHBO1という複合体と結合し、転写後修飾のヒストンKpaを促進することでGATA2プロモーターのクロマチンアクセシビリティを高め、GATAスイッチ(分化するときにGATA2からGATA1へスイッチすること)を阻害し、造血幹細胞の赤芽球への分化を阻害した。

・腸内細菌を除去したマウスの食事でフェニル酢酸を追加すると、貧血が増悪した。

・HBO1阻害剤を使用するとヒストンKpaが戻り、GATAスイッチが正常化して赤血球造血が回復した。

・さらに食事のフェニルアラニンを制限すると血中のフェニル酢酸が低下し、年齢関連の貧血が改善した（自然老化マウスとOdoribacter splanchnicus定着マウスにおいて）。

結論：腸内細菌が加齢に伴う赤血球造血不全において重要な役割を果たしていることを発見した。この状態に関して、さまざまなアプローチが考えられる。

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基礎系の論文で、細かい部分がさっぱりわかっておらず恐縮なのですが、腸内細菌が造血にまで影響しているというのはすごいなと思い、紹介してみました。

食事でフェニルアラニンを制限するのはなかなか臨床としては難しいですが・・・(それでもフェニルアラニン尿症の方とかは頑張って制限しておられると思う）加齢について考える面白い論文だと思いました。

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おまけ画像：欲張って半玉ずつ二種類頼んでしまったうどんです。トータル1玉だから大丈夫でしょ！と思ったらお腹いっぱいになりました。

心ステージIIIbのALアミロイドーシスに対するダラツムマブ単独療法第2相試験

こんにちは。今回ご紹介する論文はこちらです。

A phase 2 trial of daratumumab monotherapy for patients with newly diagnosed cardiac stage IIIb AL amyloidosis

Efstathios Kastritis et al. Blood (2026) 148 (16): 1973–1983.

https://doi.org/10.1182/blood.2025032897

ALアミロイドーシスはアミロイド蛋白が臓器に沈着する疾患です。特に心臓への沈着は予後に影響し、Mayo clinicのステージ分類の2004年ヨーロッパ改訂ではNT-proBNP>8500ng/mLかどうかで、ステージIIIAとステージIIIBに分けられます。

ステージIIIBは生存中央値が5ヶ月未満と予後が大変厳しい群にあたります。フレイルなこともあり、ALアミロイドーシスに対するダラツムマブ+ボルテゾミブ＋エンドキサン+デキサメサゾン療法(Dara-VCD)を検証したANDROMEDA第3相試験にもこの群は入っていませんでした。

この論文では、このような難しい群に対して負荷が少ない治療としてダラツムマブ単剤療法が使えないかと検証したヨーロッパの前向き第2相試験です。

方法：ステージIIIB群に対し、ダラツムマブ単剤療法を最大2コース行なった。3コースしても反応がなかった場合、ボルテゾミブとデキサメサゾンを追加することは可能とした。一次評価項目は6ヶ月後の生存率とした。

結果：40人の患者が参加した。10人(25%)がボルテゾミブとデキサメサゾンの追加治療を受けた。

・6ヶ月の生存率は65%で、生存中央値は10.4ヶ月だった。

・6ヶ月までに部分奏功以上になる割合は75%だった(完全奏功は12.5%)。

・血液学的奏功が得られるまでの期間の中央値は1週間、最大奏功が得られるまでの期間の中央値は2.3ヶ月だった。

・心臓に関する6ヶ月後の奏功率は30%だった。

・もとも多い有害事象は心不全(25%)で、突然死が10%、急性腎不全が7.5%だった。

・患者のQOLは治療によって増悪しなかった。

結論：stageIIIBのALアミロイドーシスに対するダラツムマブ単剤は(途中で追加治療がいる群がいるにせよ)忍容性がよく、早い血液学的奏功が得られ、寿命もこれまでの報告と比べて延長することができた。ダラツムマブは進行した心ALアミロイドーシスに対する治療の中核として有効である。

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進行したALアミロイドーシスでは複数の臓器に影響が出ていることが多く、Dara-VCD療法を減量しながら恐る恐る投与するも「やはり身体が耐えられない」という現象が起こります。

そんな中、まずはダラツムマブだけでもなんとかなるのでは？という非常に臨床に直結した報告だと思いました。希少疾患なため症例が少ないのが細かな解析を難しくしており、症例の蓄積が待たれます。

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おまけ画像：北九州市の戸畑で食べたカレーです。なんだかとても複雑な味がしておいしかったです。

初発AMLへ従来寛解導入療法かAZA/Vか

こんにちは。今回ご紹介する論文はこちらです。

Azacitidine-venetoclax or induction chemotherapy for acute myeloid leukemia

A.T. Fathi et al. 

NEJM. 2026 Sep 3;395(9):845-858. doi: 10.1056/NEJMoa2602804.

急性骨髄性白血病(AML)へは長年シタラビン＋アントラサイクリン(IDA/Ara)による寛解導入療法が行われてきました。

一方、IDA/Araができない高齢者には近年アザシチジン＋ベネトクラクス(AZA/V)が行われるようになってきました。これが案外成績が良いため、近年「若年AMLでもAZA/Vで良いのでは？」というムードが漂っていました。

この論文は、初発AMLに対して従来型寛解導入療法(IDA/AraかCPX-351)かAZA/Vかを1:1でランダムで振り分けた多施設オープンラベル前向き第2相試験の報告です。

方法：アメリカの9つの施設が参加し、従来型寛解導入療法可能な初発AMLを従来型寛解導入療法かAZA/Vか、1:1に振り分けて治療導入を行なった。CBF-AMLとFLT3変異とNPM1変異は除外した。プライマリエンドポイントは無イベント生存期間(EFS)とした(ここでのイベントとは、白血病の進行・再発・治療変更・死亡・ホスピス移行と定義する）。

結果：172人が参加し、86人対86人に分けられた。年齢中央値は64歳だった。72%がELN2022でのハイリスク症例だった。

フォローアップ中央値は21.9ヶ月で、EFSはAZA/V群で14.5ヶ月、従来型寛解導入療法で6.2ヶ月だった。何らかのイベントor死亡のHRは0.57だった。

grade3以上の感染がAZA/V群では28%、従来型寛解導入療法では41%だった。

grade3以上の出血がAZA/V群では2%、従来型寛解導入療法では12%だった。

一方で、全生存期間(OS)では有意差は得られなかった。

結果：この第2相試験では、従来の寛解導入可能症例に対しても、従来型寛解導入療法と比較してAZA/V療法で有意に長いEFSが得られた。

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AZA/Vはまあまあ感触が良いなと思っていたものの、まさかここまで良いとは・・・という結果で驚きです。

この研究ではAZA/V群の方が従来型寛解導入療法と比較して造血幹細胞移植にまで繋げられる症例が多かった(50例vs28例)というのが良いEFSにつながったのかもしれません(逆にいうと造血幹細胞移植まで持っていけた症例でないと良い生存率が得られていない）。

筆者らは「造血幹細胞移植ができるFIT群で、予後良好群ではなく、FLT3変異がない」患者でのAZA/Vの使用は支持できるだろうと締めています。第3相試験が行われるのかわかりませんが、移植を念頭に置いた症例において、「感染症を考慮して強化化学療法ではなくAZA/Vをブリッジングとして行う」ことは十分に許容できそうです。

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以下完全に私見になるので、流しで読んで欲しい記載です(てか読まないで良いです）：

AZA/Vのデメリットとしては「移植をしない限りやめられない」というのがあります。一方で従来型寛解導入療法は「半年程度で治療が一区切りついて、移植を必要としない人が一定数いる」というメリットがあります。

今回の論文を踏まえると移植を目指す症例においては

予後不良・中間群→AZA/Vをしながら移植を目指す

予後良好群→従来型寛解導入療法

という流れに移行していくのでしょうか。

とはいえ実際問題、予後良好群かどうかそれほどすぐにはわかりません。結果が出るまで治療を待つか臨床での判断が求められます。

また、強力化学療法はできるけれども移植を目指さない群に対する治療というのも悩ましいところです(従来型寛解導入療法で逃げ切れる患者さんは逃げ切らせたい気持ちがある。あと、患者さん自身も移植をするかどうか踏ん切りがつかないときがある(特に予後中間群))。

今後の血液腫瘍ガイドラインにこの論文がどの程度反映されるのかを含め、世の中の動向を注視したいです。

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おまけ画像：みんな大好き鶏のオイル焼きです。