犬の皮膚悪性腫瘍中、11～27%を占め、皮膚腫瘍の中では最も多い腫瘍です。簡単な切除では、再発・転移を繰り返す厄介な腫瘍です。
またそのものの病害作用だけでなくて、副腫瘍症候群といって、肥満細胞が異常に増殖し脱顆粒を起こすことで、ダリエール症状、胃十二指腸潰瘍、血液凝固異常、創傷治癒の遅延、アナフィラキーショックなどを引き起こし、癌で死ぬ前に、この副腫瘍症候群で命を落とすことも多いのが、肥満細胞腫の特徴です。
発生に性差はなく、高齢犬に多く発生します。麻布大の症例では平均9.5歳となっています。しかし、６ヶ月での肥満細胞腫の症例もありますので、年齢に関係なく注意が必要な腫瘍です。
形態
犬の肥満細胞腫は、あらゆる所に発生する可能性がありますが、そのほとんど（約90％）が皮膚に発生します。およそ10％ですが、複数の部位に発生することもあります。
注意して観察、ケアして、早期発見に心がけてあげてくださいね。
好発部位
体幹や、会陰部の皮膚・皮下織（50%）
四肢の皮膚・皮下織（40%）
頭頸部の皮膚・皮下織（10%）
大部分は、直径１～10cmまでと大きさが多様な腫瘤として出現します。多くは３cm以下です。
潰瘍化していたり、腫瘤状になっていたり、浮腫状のもの、脱毛を伴った赤斑を持った小さな腫瘤だったり、形は、様々で多様性があります。
ずっと大きさが変わらなかったものが急に大きくなったり、また、小さくなったりすることもあります。
ですから、表面に現れた所見だけでは、それが悪性であるかどうかを判断することも、進行を予測することも不可能です。
そういったことからも、コロラド州立大学の腫瘍学の権威、Grerory K.Ogilvie,DVM氏は、肥満細胞腫を「偉大なる詐欺師」と呼んでいます。
肥満細胞腫であることに気付かずに治療を始めたり、経過観察をしていたりすると、より危険性が高くなったり、取り返しの付かない結果を招くこともあります。
針生検による細胞診
肥満細胞腫は、見た目では分かりづらいものですが、針生検（ニードルバイオプシー）を行うことで、比較的簡単に診断することができます。
針生検は、普通23Gの注射針をしこりに刺して、腫瘤の中の細胞を採取します。それを染色して顕微鏡で観察するのです。
針生検は、あっと言う間に終わってしまいます。一瞬針を刺すだけですから、無麻酔ですし、犬に痛みもほとんど与えません。我が家の犬達は、誰も気づきもしない間に終わっています。
肥満細胞腫はどの組織にも発生しますし、外観上も様々な様態で、局所浸潤性も強く、また特有な腫瘍随伴症候群をもつため、他の腫瘍の手術と異なり、術前のH1・H2ブロッカーの投与や、ダリー徴候の防止など、特殊な術前・術後の管理が必要になりますので、術前に必ず細胞診などで診断しておく必要があります。
針生検での細胞診で、肥満細胞腫は、細胞質内に染色性の強い（ギムザ染色で紫色、トルイジンブルーで異染色性）顆粒が含まれている特徴的な円形細胞が観察されます。
グレードによって、高分化は顆粒は多量になり、未分化は小さく少量になります。未分化のものの中には、肥満細胞の診断が難しいものもありますが、逆にこの顆粒が見られれば非常に診断は容易になりますので一般の病院での診断が可能です。
また、好酸球がよくみられます。それは、好酸球が顆粒中のヒスタミンに走化性をもつためです。
たとえ、小さなしこりでも、経過観察している間に悪性の場合は、危険性が高くなってしまいます。
悪性の疑いがある場合はもちろん、良性を疑う場合でも、「悪性腫瘍を否定するため」、細胞診はその振り分けをする検査として、とても大切なのです。
とりあえず、しこりを取ってその組織検査をするということですと、却って、肥満細胞腫の顆粒を活発にさせてしまい、ダリー症状などを引き起こす危険があります。
肥満細胞腫は、針生検での細胞診で診断が可能なのです。
診断に時間もかかりません。犬の負担もほとんどありません。費用も高額ではありません。
臨床ステージ
肥満細胞腫は、細胞診で診断を受けたあと、手術によって摘出を受けた腫瘍の組織検査をします。
その手術の際の所見などの進行度（臨床ステージ）と、悪性度（グレード）によって、治療方針や予後の予測が変わっていきます。
ステージ0 真皮から切除が不完全と組織学的に同定された、所属リンパ節波及のない１個の腫瘍
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ1 単一の腫瘍が真皮に限局、付属リンパ節浸潤(-)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ２ 単一の腫瘍が真皮に限局、付属リンパ節浸潤(＋)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ３ 腫瘍は多発性で浸潤性が強い、付属リンパ節浸潤(＋－)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ４ 遠隔転移を伴った腫瘍or転移を伴った再発腫瘍
全身性の症状とは、例えば、食欲不振、嘔吐、胃腸の潰瘍、黒色便など、また、術前の検査によって診断されます。全身性の症状が存在する場合は、より悪性度が高く、全身状態の悪化が起きていることが考えられます。
ステージは、例えば、くま子の場合ですと、ステージ１aという風に表現されます。
補助診断検査項目
（広範な外科的切除ができない部位、病歴や身体検査で否定的な予後因子が認められた場合など）
・血球検査（CBC）
末梢血液中の肥満細胞腫の有無を決定する。
全身性の肥満細胞腫では、血中を循環する肥満細胞に加え、好酸球や好塩基球の増多症を伴う場合があります。また、胃腸からの出血や穿孔の有無も示唆されます。
・バフィーコート塗抹または骨髄生検
全身性転移を調べるために、末梢血液中の肥満細胞腫の有無を確認する検査です。
また、治療前の主要臓器の機能を評価するためにも、血液化学検査は大切です。
骨髄細胞診は、全身波及の確認において、末梢血やバフィーコートより優れていると思われます。
・リンパ節の生検
所属リンパ節生検は、肥満細胞腫が原発部位に限局しているかどうか確認のために行います。
・X線および超音波検査
悪性例では転移が見られるが、肺への転移は少なく、多くは局所リンパ節、脾臓・肝臓などです。
脾臓・肝臓リンパ節浸潤の確認に有用です。
・糞便潜血検査
ある研究によると全身性の肥満細胞腫の犬16頭のうち８頭（50%）に嘔吐などの症状が見られ、その８頭の内５頭を部検したところ、３頭に胃潰瘍が見られたそうです。
多くの患者で黒色便となるには至らない程度の少量の血液が糞便に含まれています。
肥満細胞腫の犬が胃腸内出血を起こしているかどうか確認し、治療をします。（シメチジンなどのH2ブロッカー）
組織学的グレード
肥満細胞腫は、悪性度（グレード）によって、３つに分けられています。
グレードＩ 高分化型
細胞質境界は明瞭で、核は整形で球形または卵円形。有糸分裂像はまれまたは存在しない。細胞質の顆粒は大きく、濃く染色され、豊富。好発部位は真皮内および毛包間に限定し、組織所見は、列状配列または成熟真皮コラーゲンで束ねられた小巣構造
グレードII 中間型
不明瞭な細胞質境界で細胞が密に詰まっている。核細胞質比は退形成より低い。有糸分裂像は少ない。退形成より顆粒は多い。 好発部位は真皮下部または皮下織への浸潤または置換。組織所見は、繊維血管性間質内紐状あるいは巣状配列 間質は厚く繊維コラーゲン性で硝子化が起こっている部分を伴う。
グレードIII 未分化型
細胞充実度が高く、未分化の細胞質境界、核のサイズと形は不整。有糸分裂像は頻繁。細胞質の顆粒の数は少ない。 好発部位は皮下織および深部組織の浸潤とこれらを置換。組織所見は、密に詰まったシート状配列 間質は繊維血管性あるいは、繊維細胞性で硝子化を伴っている。
最も重要な予後判定因子は、組織学的グレードと摘出手術の完全度です。
グレードが高くなるほど、再発・転移が多く完治が難しくなります。
病理診断においては、グレードIIの診断をするケースがもっとも多く、8割以上のケースがグレードIIと診断を受けます。このことにより、悪性度の高いグレードII、悪性度の低いグレードIIと、グレードIIに幅がおきてしまっています。
外科手術後の再発率は、高分化型の場合25％、中分化型で44％、未分化型では、76％
外科手術後の15ヶ月生存率は、グレード１で83％、グレード２で44％、グレード３では、15％となっています。
四肢に腫瘍のある犬は体幹部に腫瘍が見られるものよりも再発するまでの期間が長くまた生存率も高いそうです。
泌尿器生殖器の周囲（外陰部、膣、包皮、陰嚢、鼠蹊部）、爪床領域、口腔など粘膜皮膚部位に発生した腫瘍は組織学的グレードに関係なく、他の部位に発生した腫瘍よりも浸潤性が強く、また、通常はこの部位の肥満細胞腫は、組織病理学的にも未分化型が多くなります。
１週間に１㎝以上成長する腫瘍がある犬では、30週生存率が25％しかありません。
外科手術後の再発は、しばしば攻撃的で、予後がさらに要注意とされています。これは、分化の程度が低くなると局所再発率が上昇するため、分化の程度に関連すると思われます。
犬種では、ボクサーやゴールデンレトリバーにみられる肥満細胞腫は、他の犬種よりも組織学的悪性度は低くなっています。
麻布大の症例では、雑種が44％を占め、マルチーズ、柴犬、シーズー、パグ、ヨーキー、シェルティ、ゴールデンと続きます。
日本でのグレードの調査では、80.5％が、グレード２、そして、グレード１が9.2％、グレード３が10.3％となっていますので、大半がグレード２の判定となっています。
ただ、分類法自体が定性的であり、病理診断者の主観によって異なるので、必ずしも、日本の犬にグレード２が多いとは言えないそうです。
くま子の組織検査の結果（2001.12.10）
病理検査機関・・・（社）北里研究所生物製剤研究所 コンパニオンアニマルラボラトリー（KICAL）病理組織学的検査成績報告書
診断・・肥満細胞腫
所見・・好塩基性顆粒を有する腫瘍性肥満細胞の列状ないしシート状増殖よりなる限局性腫瘍巣である。間質に多数の好酸球浸潤、コラーゲン変性および水腫を伴うる腫瘍細胞の異型性は弱く、比較的高分化である。
Mast cell tumor,grade １
コメント・・限局性であり摘出されていますが、深部マージンがぎりぎりです。
摘出部周囲の精査と定期的継続観察を希望しますが、恐らく予後に問題はないと思われます。
治療について
肥満細胞腫の治療法には、手術、化学療法、放射線療法があります。それぞれの方法を単独で行う場合と併用して行う場合があります。
外科療法
腫瘍の発生した場所が広範囲に切除可能な部分であれば、手術によって摘出することが、一番の選択です。
原発巣に対する最初の手術は、治癒率が最も高いので適切に行うことが大切です。
根治可能と判断した場合には、１回の手術のチャンスを最大限に生かせる思い切った切除をすることが大切なのです。
十分なサージカルマージンがとれない四肢などに発生した場合は、完治のために断脚という選択肢も含まれることになります。
そのためには、まず手術に先立ってそのしこりが何であるのか術前の検査をすることが必須です。
切除は、腫瘍の周囲の正常な組織を少なくとも３㎝以上の余裕をもった拡大手術を行います。
縦、横、深さとも十分なサージカルマージンをとって、「可能な限り広く深く」切除することが大切です。
皮膚に存在する場合は、下層の皮下織・筋膜まで、皮下織・筋層にある場合は、皮膚全層を含めて一層下の筋肉まで切除することが必要です。
このような積極的手術を行っても、およそ３分の１の肥満細胞腫が術後に再発します。
高分化型の腫瘍は局所的な再発の可能性が低く、未分化型の腫瘍は手術した近傍で再発する可能性が非常に高くなっています。
切除した組織は、病理組織検査に出して、「グレード」「腫瘍が完全に切除されているか」を確認しなければいけません。
切除辺縁に腫瘍が存在する場合、更に広範囲な切除、または腫瘍床と周辺組織への放射線治療を実施する必要があります。
高分化型の腫瘍で切除が完全な場合は、それ以上の治療は必要なくなります。
高分化型の腫瘍で切除が不完全な場合、より広範囲な手術を再度行います。
２度目の手術では、その組織の周辺を最低３㎝更に切除します。
腫瘍が完全に切除できない場合や、もしくは中分化型・未分化型の場合は、更に治療が必要になります。
グレード３（未分化型）の場合、すでに転移があることを考慮するべきで、治療に関係なく、予後は不良となります。
手術は対症的治療となり、根治性は低くなります。
対症的治療は、腫瘍の大きさ（細胞数）を減らすことができるので、他の治療（化学療法、放射線療法）の効果がでやすくなる期待や、副腫瘍症候群の軽減に役立つなど、延命を図る目的で、犬に何らかの利益を与えることができることを目的とした治療です。
放射線療法
肥満細胞腫は、放射線に極めて感受性が高いので、局所のコントロールに放射線は有用で、腫瘍の外科的手術が不完全であっても、術後の放射線治療は有益です。
中程度のグレードの肥満細胞腫の外科的切除が不完全な場合は、補助的な放射線療法が必要で、海外の文献では100％適応となっています。
・放射線療法を受けた23頭のうち、44％が期待した反応を示し、１年以上腫瘍をコントロールし、平均して２年間延命したそうです。
・犬85頭で95個の肥満細胞腫を放射線治療したところ、腫瘍が臨床的に確認できない期間の平均値と中央値は、それぞれ63ヶ月と17ヶ月だったそうです。１年間で79％の犬に腫瘍が発見されず、77％の犬には２年間発見されなかったのです。
・最近の調査では、グレード２で外科的切除が不完全な犬32頭に追加治療として放射線治療を行った（総照射量54Gyの外部放射線照射CO）ところ、再発もなく１年間生存した犬は96％、２～５年間生存した犬が88％でした。定常管電圧もしくは高エネルギーX線装置（リニアック）による放射線照射総量48Gyの場合にも、同様の結果でした
・放射線療法は、広範囲、全身性の疾患の症状を軽減させることがあります。腫瘍が未分化であったり転移がすでに確認されている場合は、高線量の間欠的放射線照射をすると出血が止まったり、腫瘍が縮小するなどの効果が期待できます。ただし、生存期間は延長しなかったそうです。
・肥満細胞腫では放射線療法による照射反応に重症のものが高い率で発生します。
おそらく、肥満細胞の脱顆粒とタンパク質溶解性酵素・血管作用性アミノ酸の放出によるものと考えられています。特に皮膚の薄い四肢末端で反応が著しいので自損を防ぐように十分注意します。
四肢に腫瘍が発生した犬は体幹部に腫瘍が発生した犬よりも再発するまでの期間が長く、生存期間も長かったそうです。
また、中分化型の腫瘍をもつ犬は、未分化型の腫瘍を持つ犬よりも生存期間が長くなります。
また、組織検査にて外科的切除が不完全であっても臨床上の腫瘍が認められなくなった犬は、他の犬に比べて有意に長い間生存します。
四肢に発生した肥満細胞腫を手術する場合には、皮膚の余裕がなく完全に切除することは難しいので、その後の放射線療法と内科的治療の併用をすることが望ましいとされています。
日本で放射線療法が受けられる病院
北海道大学、岩手大学、日本獣医畜産大学、東京大学、麻布大学、日本大学、南動物病院（三重県）、大阪府立大学、山口大学
このうち、ボルテージ放射線設備のある病院は、麻布大学、南動物病院、日本獣医畜産大学
化学療法
肥満細胞腫は、外科的手術および、外科的手術と放射線療法の併用が、最も成功する治療選択肢です。
その他の療法では、外科的手術および、外科的手術と放射線療法の併用ほどに臨床的に有効な、または実用的なものはいまのところありません。
現在、様々な臨床的研究がされていて、プルトコールなども変化していますので、抗ガン剤の治療を受ける前に大学病院などにご相談されることが良いのではと思います。
★コルチコステロイド
・肥満細胞腫の治療で最も推奨されている薬はコルチコステロイドです。コルチコステロイドは主として緩和的で対症治療薬として使用されますが、時に長期の反応がおこるそうです。
★「プレドニゾン単剤」
McCavv et al,JVIM 94
犬25頭 1mg/kg/d 28日間
総反応率 20％（4%のCR 16%のPR）
中央反応期間・・6ヶ月
末期には使用できない
・グルココルチコイドが肥満細胞腫に対して細胞毒性効果を及ぼす正確なメカニズムは解明されていませんが、グルココルチコイドの受容体が犬の肥満細胞の細胞質内にあることがわかっていて、この受容体は、グルココルチコイドに対する肥満細胞腫の感受性に関与する可能性があります。
★「プレドニゾン+ピンブラスチン」
Thamm et al,JVIM 99
犬41頭 総反応率 47％
骨髄抑制性がある。
一般に患者はよく耐える
2mg/m2 ＩＶ 3-6週間毎
ビンブラスチンは、ビンカアルカロイドの一種で、ツルニチソウから抽出される植物アルカロイドです。
ビンブラスチンは、骨髄抑制を引き起こすため、ヒトまたは獣医腫瘍学において、ビンクリスチンほど頻繁には使用されていません。
ビンブラスチンは、骨髄毒性について、ドキソルビシンや、サイクロフォスファマイドと共に、重度の副作用のある薬剤です。局所皮膚毒性も、強い副作用があります。静脈内投与を行い、血管周囲に漏出すると、強い刺激性反応を起こします。
骨髄抑制があり、白血球減少症を起こします。
悪心・嘔吐は、投与直後に起こります。
顕著な便秘などの神経学的合併症も見られます。
ある犬種では、軽い脱毛変化をあらわすことがあります。
★「CCNU（ロムスチン）単剤」
Rassnick et al,JVIM 99
測定可能の腫瘍のある犬23頭
90mg/m2 PO3週間毎
総反応率 42％（5%のCR 440日 37%のPR 100日）
AMC（Animal Medical Center）では、やむをえず化学療法を行う場合
プレドニゾンを併用し、ピンプラスチンとCCNUを3週間毎に交互に投与
CCNUは、アルキル化剤です。
肝毒性、腎毒性、骨髄毒性がみられます。
肝臓への強い副作用が出る恐れがあり、CCNUの肝毒性は、不可逆性で、治療を中断しても、肝機能の低下が続き、肝不全に進む恐れがあります。
骨髄毒性があり、白血球減少症、血小板減少症、好中球減少症があります。
***備考***
CR・・・完全寛解
PR・・・部分寛解
★「グリベック（イマチニブ）」
c-kit阻害剤。ヒトの慢性骨髄性白血病の治療薬で、一部の肥満細胞腫に有効であるとの報告があります。
最新情報を受けながらの、治療をしていくことが大切だと思います。
犬肥満細胞腫の副腫瘍症候群
腫瘍の副腫瘍症候群
・腫瘍に直接または間接的に随伴する病態の総称で、がんで死ぬ前にこの副腫瘍症候群で命を落とす症例もあります。
・肥満細胞の細胞質には、顆粒が存在し、その中には、ヒスタミン・セロトニン・ヘパリン・リューコトリエン・プロスタグランジン・タンパク分解酵素などの物質が含まれています。
肥満細胞腫が異常に増殖して脱顆粒を起こすと、これらの物質が組織や血中に流出してさまざまな障害を引き起こします。
ダリエール症状
腫瘤局部の血管通過性の増大による赤斑や膨疹、浮腫などの炎症症状。
触診、細胞診、患部の毛刈り、毛剃り、バリカンをかけるなどの行為によって腫瘍細胞から顆粒が放出された結果、生化学的性質を示す顆粒により引き起こされ、急激に出現します。
重篤な肺水腫やアナフィラキーショックなど、突然死に至ることもあります。
血液凝固障害
ヘパリン様物質の影響で腫瘍およびその周辺組織や全身的に血液凝固障害がみられます。
手術創の治癒遅延・術後肺水腫
切除辺縁に腫瘍細胞が残存している場合、タンパク分解酵素・ヒスタミンなどの影響で治癒が阻害されます。
巨大な腫瘍や脱顆粒の激しい症例では、術中・術後に全身の血管通過性が亢進し、肺水腫になり死亡することもあります。
胃・十二指腸潰瘍
血中ヒスタミン濃度の上昇によってH2レセプターが刺激を受け、胃酸分泌と胃運動わ亢進させ、粘膜下織の血管通過性が増大し、血栓が形成され、胃粘膜は虚血性壊死を起こし、潰瘍を形成します。
Haward E.B.らが、犬の肥満細胞腫を部検した結果、83%に、胃・十二指腸潰瘍がみられたと報告していますので、たとえ無症状でも臨床的には潰瘍治療をするべきです。
全身的な治療
手術または化学療法の跡に肥満細胞腫から急激な脱顆粒が起こることがあります。
そのため、H2ブロッカーを投与します。
・シメチジン・・・胃壁細胞のH2受容体に対するヒスタミンの作用を競合的に阻害し胃酸の産生を抑えます。
・ラニチジン・・・新しい薬でシメチジンよりも少ない投与回数で同様の効果が得られる。
・ファルモチジン・・・シメチジン、ラニチジンが有効でない時に用いられる。
高レベルのヒスタミン放出による胃腸の潰瘍化の防止と、すでに発生してる潰瘍の治療を目的とします。
シメチジンは、腫瘍に対する免疫増強効果もあることが示されています。
スクラルフェイト・・・胃腸内の潰瘍化と出血が見られる犬に、0.5～1.0gで一日３回投与。
スクラルフェイトは、胃酸と反応して濃厚で粘着性のあるペースト状物質を形成して、胃と十二指腸に結合し、バリアを作ります。そのことで潰瘍部をペプシン・酸・胆汁の潰瘍形成作用から守ります。
ベナドリル・・・H1ブロッカー。術前・術後に、ヒスタミンの局所放出による繊維増殖と創傷治癒に対する悪影響を防ぐために、シメチジンなどと併用します。
最後に
肥満細胞腫は大変に多い腫瘍ですが、有効な補助療法などは、いまのところほとんど存在していません。
現在、研究が盛んに行われています。
また、グレード２の完全な切除の後の管理についても、議論されています。
これから、どんどん新しい情報と治療方法が進められると思われます。
グレード３の肥満細胞腫や、再発や転移をした肥満細胞腫も、効果的な治療法が生まれて、たくさんの犬が少しでも苦しまず、長期生存ができるようになりますように・・・・。
またそのものの病害作用だけでなくて、副腫瘍症候群といって、肥満細胞が異常に増殖し脱顆粒を起こすことで、ダリエール症状、胃十二指腸潰瘍、血液凝固異常、創傷治癒の遅延、アナフィラキーショックなどを引き起こし、癌で死ぬ前に、この副腫瘍症候群で命を落とすことも多いのが、肥満細胞腫の特徴です。
発生に性差はなく、高齢犬に多く発生します。麻布大の症例では平均9.5歳となっています。しかし、６ヶ月での肥満細胞腫の症例もありますので、年齢に関係なく注意が必要な腫瘍です。
形態
犬の肥満細胞腫は、あらゆる所に発生する可能性がありますが、そのほとんど（約90％）が皮膚に発生します。およそ10％ですが、複数の部位に発生することもあります。
注意して観察、ケアして、早期発見に心がけてあげてくださいね。
好発部位
体幹や、会陰部の皮膚・皮下織（50%）
四肢の皮膚・皮下織（40%）
頭頸部の皮膚・皮下織（10%）
大部分は、直径１～10cmまでと大きさが多様な腫瘤として出現します。多くは３cm以下です。
潰瘍化していたり、腫瘤状になっていたり、浮腫状のもの、脱毛を伴った赤斑を持った小さな腫瘤だったり、形は、様々で多様性があります。
ずっと大きさが変わらなかったものが急に大きくなったり、また、小さくなったりすることもあります。
ですから、表面に現れた所見だけでは、それが悪性であるかどうかを判断することも、進行を予測することも不可能です。
そういったことからも、コロラド州立大学の腫瘍学の権威、Grerory K.Ogilvie,DVM氏は、肥満細胞腫を「偉大なる詐欺師」と呼んでいます。
肥満細胞腫であることに気付かずに治療を始めたり、経過観察をしていたりすると、より危険性が高くなったり、取り返しの付かない結果を招くこともあります。
針生検による細胞診
肥満細胞腫は、見た目では分かりづらいものですが、針生検（ニードルバイオプシー）を行うことで、比較的簡単に診断することができます。
針生検は、普通23Gの注射針をしこりに刺して、腫瘤の中の細胞を採取します。それを染色して顕微鏡で観察するのです。
針生検は、あっと言う間に終わってしまいます。一瞬針を刺すだけですから、無麻酔ですし、犬に痛みもほとんど与えません。我が家の犬達は、誰も気づきもしない間に終わっています。
肥満細胞腫はどの組織にも発生しますし、外観上も様々な様態で、局所浸潤性も強く、また特有な腫瘍随伴症候群をもつため、他の腫瘍の手術と異なり、術前のH1・H2ブロッカーの投与や、ダリー徴候の防止など、特殊な術前・術後の管理が必要になりますので、術前に必ず細胞診などで診断しておく必要があります。
針生検での細胞診で、肥満細胞腫は、細胞質内に染色性の強い（ギムザ染色で紫色、トルイジンブルーで異染色性）顆粒が含まれている特徴的な円形細胞が観察されます。
グレードによって、高分化は顆粒は多量になり、未分化は小さく少量になります。未分化のものの中には、肥満細胞の診断が難しいものもありますが、逆にこの顆粒が見られれば非常に診断は容易になりますので一般の病院での診断が可能です。
また、好酸球がよくみられます。それは、好酸球が顆粒中のヒスタミンに走化性をもつためです。
たとえ、小さなしこりでも、経過観察している間に悪性の場合は、危険性が高くなってしまいます。
悪性の疑いがある場合はもちろん、良性を疑う場合でも、「悪性腫瘍を否定するため」、細胞診はその振り分けをする検査として、とても大切なのです。
とりあえず、しこりを取ってその組織検査をするということですと、却って、肥満細胞腫の顆粒を活発にさせてしまい、ダリー症状などを引き起こす危険があります。
肥満細胞腫は、針生検での細胞診で診断が可能なのです。
診断に時間もかかりません。犬の負担もほとんどありません。費用も高額ではありません。
臨床ステージ
肥満細胞腫は、細胞診で診断を受けたあと、手術によって摘出を受けた腫瘍の組織検査をします。
その手術の際の所見などの進行度（臨床ステージ）と、悪性度（グレード）によって、治療方針や予後の予測が変わっていきます。
ステージ0 真皮から切除が不完全と組織学的に同定された、所属リンパ節波及のない１個の腫瘍
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ1 単一の腫瘍が真皮に限局、付属リンパ節浸潤(-)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ２ 単一の腫瘍が真皮に限局、付属リンパ節浸潤(＋)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ３ 腫瘍は多発性で浸潤性が強い、付属リンパ節浸潤(＋－)
a 全身性の臨床症状を伴わない
b 全身性の症状を伴う
ステージ４ 遠隔転移を伴った腫瘍or転移を伴った再発腫瘍
全身性の症状とは、例えば、食欲不振、嘔吐、胃腸の潰瘍、黒色便など、また、術前の検査によって診断されます。全身性の症状が存在する場合は、より悪性度が高く、全身状態の悪化が起きていることが考えられます。
ステージは、例えば、くま子の場合ですと、ステージ１aという風に表現されます。
補助診断検査項目
（広範な外科的切除ができない部位、病歴や身体検査で否定的な予後因子が認められた場合など）
・血球検査（CBC）
末梢血液中の肥満細胞腫の有無を決定する。
全身性の肥満細胞腫では、血中を循環する肥満細胞に加え、好酸球や好塩基球の増多症を伴う場合があります。また、胃腸からの出血や穿孔の有無も示唆されます。
・バフィーコート塗抹または骨髄生検
全身性転移を調べるために、末梢血液中の肥満細胞腫の有無を確認する検査です。
また、治療前の主要臓器の機能を評価するためにも、血液化学検査は大切です。
骨髄細胞診は、全身波及の確認において、末梢血やバフィーコートより優れていると思われます。
・リンパ節の生検
所属リンパ節生検は、肥満細胞腫が原発部位に限局しているかどうか確認のために行います。
・X線および超音波検査
悪性例では転移が見られるが、肺への転移は少なく、多くは局所リンパ節、脾臓・肝臓などです。
脾臓・肝臓リンパ節浸潤の確認に有用です。
・糞便潜血検査
ある研究によると全身性の肥満細胞腫の犬16頭のうち８頭（50%）に嘔吐などの症状が見られ、その８頭の内５頭を部検したところ、３頭に胃潰瘍が見られたそうです。
多くの患者で黒色便となるには至らない程度の少量の血液が糞便に含まれています。
肥満細胞腫の犬が胃腸内出血を起こしているかどうか確認し、治療をします。（シメチジンなどのH2ブロッカー）
組織学的グレード
肥満細胞腫は、悪性度（グレード）によって、３つに分けられています。
グレードＩ 高分化型
細胞質境界は明瞭で、核は整形で球形または卵円形。有糸分裂像はまれまたは存在しない。細胞質の顆粒は大きく、濃く染色され、豊富。好発部位は真皮内および毛包間に限定し、組織所見は、列状配列または成熟真皮コラーゲンで束ねられた小巣構造
グレードII 中間型
不明瞭な細胞質境界で細胞が密に詰まっている。核細胞質比は退形成より低い。有糸分裂像は少ない。退形成より顆粒は多い。 好発部位は真皮下部または皮下織への浸潤または置換。組織所見は、繊維血管性間質内紐状あるいは巣状配列 間質は厚く繊維コラーゲン性で硝子化が起こっている部分を伴う。
グレードIII 未分化型
細胞充実度が高く、未分化の細胞質境界、核のサイズと形は不整。有糸分裂像は頻繁。細胞質の顆粒の数は少ない。 好発部位は皮下織および深部組織の浸潤とこれらを置換。組織所見は、密に詰まったシート状配列 間質は繊維血管性あるいは、繊維細胞性で硝子化を伴っている。
最も重要な予後判定因子は、組織学的グレードと摘出手術の完全度です。
グレードが高くなるほど、再発・転移が多く完治が難しくなります。
病理診断においては、グレードIIの診断をするケースがもっとも多く、8割以上のケースがグレードIIと診断を受けます。このことにより、悪性度の高いグレードII、悪性度の低いグレードIIと、グレードIIに幅がおきてしまっています。
外科手術後の再発率は、高分化型の場合25％、中分化型で44％、未分化型では、76％
外科手術後の15ヶ月生存率は、グレード１で83％、グレード２で44％、グレード３では、15％となっています。
四肢に腫瘍のある犬は体幹部に腫瘍が見られるものよりも再発するまでの期間が長くまた生存率も高いそうです。
泌尿器生殖器の周囲（外陰部、膣、包皮、陰嚢、鼠蹊部）、爪床領域、口腔など粘膜皮膚部位に発生した腫瘍は組織学的グレードに関係なく、他の部位に発生した腫瘍よりも浸潤性が強く、また、通常はこの部位の肥満細胞腫は、組織病理学的にも未分化型が多くなります。
１週間に１㎝以上成長する腫瘍がある犬では、30週生存率が25％しかありません。
外科手術後の再発は、しばしば攻撃的で、予後がさらに要注意とされています。これは、分化の程度が低くなると局所再発率が上昇するため、分化の程度に関連すると思われます。
犬種では、ボクサーやゴールデンレトリバーにみられる肥満細胞腫は、他の犬種よりも組織学的悪性度は低くなっています。
麻布大の症例では、雑種が44％を占め、マルチーズ、柴犬、シーズー、パグ、ヨーキー、シェルティ、ゴールデンと続きます。
日本でのグレードの調査では、80.5％が、グレード２、そして、グレード１が9.2％、グレード３が10.3％となっていますので、大半がグレード２の判定となっています。
ただ、分類法自体が定性的であり、病理診断者の主観によって異なるので、必ずしも、日本の犬にグレード２が多いとは言えないそうです。
くま子の組織検査の結果（2001.12.10）
病理検査機関・・・（社）北里研究所生物製剤研究所 コンパニオンアニマルラボラトリー（KICAL）病理組織学的検査成績報告書
診断・・肥満細胞腫
所見・・好塩基性顆粒を有する腫瘍性肥満細胞の列状ないしシート状増殖よりなる限局性腫瘍巣である。間質に多数の好酸球浸潤、コラーゲン変性および水腫を伴うる腫瘍細胞の異型性は弱く、比較的高分化である。
Mast cell tumor,grade １
コメント・・限局性であり摘出されていますが、深部マージンがぎりぎりです。
摘出部周囲の精査と定期的継続観察を希望しますが、恐らく予後に問題はないと思われます。
治療について
肥満細胞腫の治療法には、手術、化学療法、放射線療法があります。それぞれの方法を単独で行う場合と併用して行う場合があります。
外科療法
腫瘍の発生した場所が広範囲に切除可能な部分であれば、手術によって摘出することが、一番の選択です。
原発巣に対する最初の手術は、治癒率が最も高いので適切に行うことが大切です。
根治可能と判断した場合には、１回の手術のチャンスを最大限に生かせる思い切った切除をすることが大切なのです。
十分なサージカルマージンがとれない四肢などに発生した場合は、完治のために断脚という選択肢も含まれることになります。
そのためには、まず手術に先立ってそのしこりが何であるのか術前の検査をすることが必須です。
切除は、腫瘍の周囲の正常な組織を少なくとも３㎝以上の余裕をもった拡大手術を行います。
縦、横、深さとも十分なサージカルマージンをとって、「可能な限り広く深く」切除することが大切です。
皮膚に存在する場合は、下層の皮下織・筋膜まで、皮下織・筋層にある場合は、皮膚全層を含めて一層下の筋肉まで切除することが必要です。
このような積極的手術を行っても、およそ３分の１の肥満細胞腫が術後に再発します。
高分化型の腫瘍は局所的な再発の可能性が低く、未分化型の腫瘍は手術した近傍で再発する可能性が非常に高くなっています。
切除した組織は、病理組織検査に出して、「グレード」「腫瘍が完全に切除されているか」を確認しなければいけません。
切除辺縁に腫瘍が存在する場合、更に広範囲な切除、または腫瘍床と周辺組織への放射線治療を実施する必要があります。
高分化型の腫瘍で切除が完全な場合は、それ以上の治療は必要なくなります。
高分化型の腫瘍で切除が不完全な場合、より広範囲な手術を再度行います。
２度目の手術では、その組織の周辺を最低３㎝更に切除します。
腫瘍が完全に切除できない場合や、もしくは中分化型・未分化型の場合は、更に治療が必要になります。
グレード３（未分化型）の場合、すでに転移があることを考慮するべきで、治療に関係なく、予後は不良となります。
手術は対症的治療となり、根治性は低くなります。
対症的治療は、腫瘍の大きさ（細胞数）を減らすことができるので、他の治療（化学療法、放射線療法）の効果がでやすくなる期待や、副腫瘍症候群の軽減に役立つなど、延命を図る目的で、犬に何らかの利益を与えることができることを目的とした治療です。
放射線療法
肥満細胞腫は、放射線に極めて感受性が高いので、局所のコントロールに放射線は有用で、腫瘍の外科的手術が不完全であっても、術後の放射線治療は有益です。
中程度のグレードの肥満細胞腫の外科的切除が不完全な場合は、補助的な放射線療法が必要で、海外の文献では100％適応となっています。
・放射線療法を受けた23頭のうち、44％が期待した反応を示し、１年以上腫瘍をコントロールし、平均して２年間延命したそうです。
・犬85頭で95個の肥満細胞腫を放射線治療したところ、腫瘍が臨床的に確認できない期間の平均値と中央値は、それぞれ63ヶ月と17ヶ月だったそうです。１年間で79％の犬に腫瘍が発見されず、77％の犬には２年間発見されなかったのです。
・最近の調査では、グレード２で外科的切除が不完全な犬32頭に追加治療として放射線治療を行った（総照射量54Gyの外部放射線照射CO）ところ、再発もなく１年間生存した犬は96％、２～５年間生存した犬が88％でした。定常管電圧もしくは高エネルギーX線装置（リニアック）による放射線照射総量48Gyの場合にも、同様の結果でした
・放射線療法は、広範囲、全身性の疾患の症状を軽減させることがあります。腫瘍が未分化であったり転移がすでに確認されている場合は、高線量の間欠的放射線照射をすると出血が止まったり、腫瘍が縮小するなどの効果が期待できます。ただし、生存期間は延長しなかったそうです。
・肥満細胞腫では放射線療法による照射反応に重症のものが高い率で発生します。
おそらく、肥満細胞の脱顆粒とタンパク質溶解性酵素・血管作用性アミノ酸の放出によるものと考えられています。特に皮膚の薄い四肢末端で反応が著しいので自損を防ぐように十分注意します。
四肢に腫瘍が発生した犬は体幹部に腫瘍が発生した犬よりも再発するまでの期間が長く、生存期間も長かったそうです。
また、中分化型の腫瘍をもつ犬は、未分化型の腫瘍を持つ犬よりも生存期間が長くなります。
また、組織検査にて外科的切除が不完全であっても臨床上の腫瘍が認められなくなった犬は、他の犬に比べて有意に長い間生存します。
四肢に発生した肥満細胞腫を手術する場合には、皮膚の余裕がなく完全に切除することは難しいので、その後の放射線療法と内科的治療の併用をすることが望ましいとされています。
日本で放射線療法が受けられる病院
北海道大学、岩手大学、日本獣医畜産大学、東京大学、麻布大学、日本大学、南動物病院（三重県）、大阪府立大学、山口大学
このうち、ボルテージ放射線設備のある病院は、麻布大学、南動物病院、日本獣医畜産大学
化学療法
肥満細胞腫は、外科的手術および、外科的手術と放射線療法の併用が、最も成功する治療選択肢です。
その他の療法では、外科的手術および、外科的手術と放射線療法の併用ほどに臨床的に有効な、または実用的なものはいまのところありません。
現在、様々な臨床的研究がされていて、プルトコールなども変化していますので、抗ガン剤の治療を受ける前に大学病院などにご相談されることが良いのではと思います。
★コルチコステロイド
・肥満細胞腫の治療で最も推奨されている薬はコルチコステロイドです。コルチコステロイドは主として緩和的で対症治療薬として使用されますが、時に長期の反応がおこるそうです。
★「プレドニゾン単剤」
McCavv et al,JVIM 94
犬25頭 1mg/kg/d 28日間
総反応率 20％（4%のCR 16%のPR）
中央反応期間・・6ヶ月
末期には使用できない
・グルココルチコイドが肥満細胞腫に対して細胞毒性効果を及ぼす正確なメカニズムは解明されていませんが、グルココルチコイドの受容体が犬の肥満細胞の細胞質内にあることがわかっていて、この受容体は、グルココルチコイドに対する肥満細胞腫の感受性に関与する可能性があります。
★「プレドニゾン+ピンブラスチン」
Thamm et al,JVIM 99
犬41頭 総反応率 47％
骨髄抑制性がある。
一般に患者はよく耐える
2mg/m2 ＩＶ 3-6週間毎
ビンブラスチンは、ビンカアルカロイドの一種で、ツルニチソウから抽出される植物アルカロイドです。
ビンブラスチンは、骨髄抑制を引き起こすため、ヒトまたは獣医腫瘍学において、ビンクリスチンほど頻繁には使用されていません。
ビンブラスチンは、骨髄毒性について、ドキソルビシンや、サイクロフォスファマイドと共に、重度の副作用のある薬剤です。局所皮膚毒性も、強い副作用があります。静脈内投与を行い、血管周囲に漏出すると、強い刺激性反応を起こします。
骨髄抑制があり、白血球減少症を起こします。
悪心・嘔吐は、投与直後に起こります。
顕著な便秘などの神経学的合併症も見られます。
ある犬種では、軽い脱毛変化をあらわすことがあります。
★「CCNU（ロムスチン）単剤」
Rassnick et al,JVIM 99
測定可能の腫瘍のある犬23頭
90mg/m2 PO3週間毎
総反応率 42％（5%のCR 440日 37%のPR 100日）
AMC（Animal Medical Center）では、やむをえず化学療法を行う場合
プレドニゾンを併用し、ピンプラスチンとCCNUを3週間毎に交互に投与
CCNUは、アルキル化剤です。
肝毒性、腎毒性、骨髄毒性がみられます。
肝臓への強い副作用が出る恐れがあり、CCNUの肝毒性は、不可逆性で、治療を中断しても、肝機能の低下が続き、肝不全に進む恐れがあります。
骨髄毒性があり、白血球減少症、血小板減少症、好中球減少症があります。
***備考***
CR・・・完全寛解
PR・・・部分寛解
★「グリベック（イマチニブ）」
c-kit阻害剤。ヒトの慢性骨髄性白血病の治療薬で、一部の肥満細胞腫に有効であるとの報告があります。
最新情報を受けながらの、治療をしていくことが大切だと思います。
犬肥満細胞腫の副腫瘍症候群
腫瘍の副腫瘍症候群
・腫瘍に直接または間接的に随伴する病態の総称で、がんで死ぬ前にこの副腫瘍症候群で命を落とす症例もあります。
・肥満細胞の細胞質には、顆粒が存在し、その中には、ヒスタミン・セロトニン・ヘパリン・リューコトリエン・プロスタグランジン・タンパク分解酵素などの物質が含まれています。
肥満細胞腫が異常に増殖して脱顆粒を起こすと、これらの物質が組織や血中に流出してさまざまな障害を引き起こします。
ダリエール症状
腫瘤局部の血管通過性の増大による赤斑や膨疹、浮腫などの炎症症状。
触診、細胞診、患部の毛刈り、毛剃り、バリカンをかけるなどの行為によって腫瘍細胞から顆粒が放出された結果、生化学的性質を示す顆粒により引き起こされ、急激に出現します。
重篤な肺水腫やアナフィラキーショックなど、突然死に至ることもあります。
血液凝固障害
ヘパリン様物質の影響で腫瘍およびその周辺組織や全身的に血液凝固障害がみられます。
手術創の治癒遅延・術後肺水腫
切除辺縁に腫瘍細胞が残存している場合、タンパク分解酵素・ヒスタミンなどの影響で治癒が阻害されます。
巨大な腫瘍や脱顆粒の激しい症例では、術中・術後に全身の血管通過性が亢進し、肺水腫になり死亡することもあります。
胃・十二指腸潰瘍
血中ヒスタミン濃度の上昇によってH2レセプターが刺激を受け、胃酸分泌と胃運動わ亢進させ、粘膜下織の血管通過性が増大し、血栓が形成され、胃粘膜は虚血性壊死を起こし、潰瘍を形成します。
Haward E.B.らが、犬の肥満細胞腫を部検した結果、83%に、胃・十二指腸潰瘍がみられたと報告していますので、たとえ無症状でも臨床的には潰瘍治療をするべきです。
全身的な治療
手術または化学療法の跡に肥満細胞腫から急激な脱顆粒が起こることがあります。
そのため、H2ブロッカーを投与します。
・シメチジン・・・胃壁細胞のH2受容体に対するヒスタミンの作用を競合的に阻害し胃酸の産生を抑えます。
・ラニチジン・・・新しい薬でシメチジンよりも少ない投与回数で同様の効果が得られる。
・ファルモチジン・・・シメチジン、ラニチジンが有効でない時に用いられる。
高レベルのヒスタミン放出による胃腸の潰瘍化の防止と、すでに発生してる潰瘍の治療を目的とします。
シメチジンは、腫瘍に対する免疫増強効果もあることが示されています。
スクラルフェイト・・・胃腸内の潰瘍化と出血が見られる犬に、0.5～1.0gで一日３回投与。
スクラルフェイトは、胃酸と反応して濃厚で粘着性のあるペースト状物質を形成して、胃と十二指腸に結合し、バリアを作ります。そのことで潰瘍部をペプシン・酸・胆汁の潰瘍形成作用から守ります。
ベナドリル・・・H1ブロッカー。術前・術後に、ヒスタミンの局所放出による繊維増殖と創傷治癒に対する悪影響を防ぐために、シメチジンなどと併用します。
最後に
肥満細胞腫は大変に多い腫瘍ですが、有効な補助療法などは、いまのところほとんど存在していません。
現在、研究が盛んに行われています。
また、グレード２の完全な切除の後の管理についても、議論されています。
これから、どんどん新しい情報と治療方法が進められると思われます。
グレード３の肥満細胞腫や、再発や転移をした肥満細胞腫も、効果的な治療法が生まれて、たくさんの犬が少しでも苦しまず、長期生存ができるようになりますように・・・・。