アミトリプチリン・ドキセピン（Doxepin）・ミルタザピン・トラゾドンなど、いくつかの抗うつ薬は非常に強力な鎮静効果を持ち、それらは不眠治療に適用外処方として用いられます。
これらの薬物の主要な欠点として、いくつかの副作用をもたらす可能性があります。
例えば、アミトリプチリンとドキセピン（Doxepin）は抗ヒスタミン（antihistaminergic）・抗コリン作用、抗アドレナリン作用があります。
ミルタザピンには抗ヒスタミン（antihistaminergic）作用があります。
ドキセピン（Doxepin）は主に抗アドレナリン作用があります。
また、睡眠のしくみを変更します。
ベンゾジアゼピンと同様、抗うつ薬を不眠症治療にしることは、離脱症状・リバウンド不眠をもたらす可能性があります。
ミルタザピンは入眠までの待ち時間を減少させ、睡眠の効率を高め、うつ病と不眠症の両方を患っている患者で睡眠時間の総量を増やすことが知られています。