ALS患者に自律神経障害が認められるのかを明確にするための研究報告。
男性ALS患者11名を①人工呼吸器あり②人工呼吸器なし③TLSに分け、24時間ホルター心電図を装着して、被験者の自宅にて測定し、健常者と比較した。
結果としては、ALS患者は心・血管系自律神経機能全般の活動が健常者より低下しており、特に副交感神経の機能低下が認められた。
長時間測定したにも関わらず、各人の評価指標の値がばらついていることから、日内リズムによる影響ではなく、自律神経系に異常を生じさせる何らかの要因にてばらつきが生じたと考えられる。また、人工呼吸器がなくても自律神経機能が低下している人や、人工呼吸器があっても正常レベルの人がおり、人工呼吸器の装着や寝たきりなどのストレス等の二次的な障害が原因である可能性も低いと考えられる。
ALS患者の中でもTLS患者は、さらに著明な副交感神経機能低下・交感神経機能亢進が認められた。
詳細は下記または本論文をご覧ください。昨日の記事も同様の記事にしているのでそちらもご覧ください。
長時間心電図の心拍変動解析による筋萎縮性側索硬化症の心・血管系自律神経機能評価
品川佳満ら 日職災医誌，58：109─115，2010
考察
本研究では，ALS の自律神経機能障害を明確にするために，長時間心電図の心拍変動解析を用いてALS 患者の心・血管系自律神経機能の評価を行った．
時間領域解析の評価指標であるSDNN と周波数領域解析の評価指標であるTF がALS 患者群の方が健常者群と比較して有意に低下していた．これらの結果は，先行研究で心拍変動解析を行っているPisano らやLindenらの研究結果と一致するものであり，ALS 患者の心・血管系自律神経機能全般の活動が健常者と比較して低下していることを示している．また，RMSSD とHFについては有意差は認められなかったが，ALS 患者の半数以上が健常者群の平均値－1SD より低い値であった．この結果は，副交感神経機能の低下を意味しており，ALSは副交感神経機能異常を示す傾向があることを示唆している．つまり，本研究においても多くの先行研究で報告されているように，ALS は自律神経機能障害を伴う疾患であることが確認された．
SDNN とTF 以外の評価指標については，統計学的に健常者群とALS 患者群間に有意な差は認められなかった．すでに述べたように心拍変動解析の結果は，先行研究においても，統計学的な結果に相違がみられる．この要因の一つとして測定値のばらつきが考えられ，先行研究の中で詳細にデータがプロットしてあるものをみるとALS 患者群のデータにおいて，ばらつきが大きく極端にデータが外れている評価指標が見受けられた．そこで本研究では，多くの先行研究が短時間の測定データにもとづく評価を行っていたため，自律神経活動の日内変動によって測定結果にばらつきが生じたのではないかと考え，長時間にわたる計測データから評価を行った．結果として，図1，2 に示したALS 患者毎の値から分かるように，長時間計測のデータを用いて評価した場合においても，各人の評価指標の値は大きくばらついていた．つまり，日内リズムなどによる影響ではなく，自律神経系に異常を生じさせる何らかの要因により，測定結果にばらつきが生じたと考えられる．本研究では，自律神経機能異常の要因を探るために，患者の状態別（人工呼吸器を必要としない状態なのか，人工呼吸器の装着が必要な状態なのか，進行したTLSなのか）に測定結果を示すことで，データに何らかの傾向がみられないか確認した．その結果，人工呼吸器装着の有無による明確な違いは確認できず，人工呼吸器を必要としない患者であっても，心・血管系自律神経機能が低下している者や，人工呼吸器装着下においても，健常者と違いのみられない正常レベルを示す者が存在していた．これは，先行研究で述べられているALS の自律神経機能異常を示す原因が，人工呼吸器の装着や寝たきり状態などの原疾患に伴うストレス反応等の二次的な障害である可能性が低いことを示している．
現在ALS の自律神経機能異常の発生機序としては，田村らが主張している「CAN 障害仮説」が最も有力であると考えられる．その中では，「中枢自律神経線維網（Central Autonomic Network：CAN）の病変と中間質外側核の病変は共に進展・拡大していくが，症例によって両者の進展の速度が異なるため，自律神経機能異常の臨床表現は症例ごとに大きく異なる結果となる」と述べられている．本研究で測定された各人のデータのばらつきの原因についても，田村らの主張するCAN 障害仮説が十分当てはまると考えられるが，本研究のALS 被験者の病理学的な病期が明らかではないため，今後は病理学的な検査を含めた検討が必要である．
人工呼吸器装着の有無別に評価指標の違いがみられなかった一方で，TLS のALS 患者については，今回算出したLF/HF を除く自律神経機能評価指標は個人データにばらつきが生じず，明らかに自律神経機能異常と考えられる結果を示した．自律神経機能全般の活動状態を示すSDNN，TF においては，極端に低下しており，自律神経機能に異常が生じている状態といえる．また，RR 間隔は小さく心拍数が高くなっており，さらに副交感神経機能の評価指標として利用されるRMSSD とHF についても，健常者群のデータと比較して極端に低下していた．これは，副交感神経機能の異常を起因とした交感神経機能亢進が起こっている状態と推測できる．TLS は，ALSの臨床病理学的に進行した状態の一つといえるが，先行研究では，進行した終末期には，かえって交感神経機能亢進が軽度になることが報告されており，本研究の結果と矛盾する．この先行研究で報告されているALS 患者は，TLS ではないことから，TLS に陥ったALS 患者の自律神経機能はCAN や中間質外側核の病変から説明できないALS の中でも特殊な状態として考えることが適切なのか，それとも，CAN や中間質外側核の病変から説明可能な状態なのか，今後，病理学的側面から検討を行っていく必要がある．
なお，交感神経機能の評価指標に利用されるLF/HFについては，TLS のALS 患者についても健常者群と明らかな違いはみられなかった．LF/HF については，Pisano らの研究においても健常者とALS 患者間で有意差は認められていないが，この結果はALS 患者が自律神経機能全般の活動が低下している状態であることを考えると，LF/HF を交感神経活動の評価指標とすることに問題があると考えられる．また，本研究の問題として，ALS 患者に対して測定時に睡眠薬の服用の中止が行えなかった点があり，これが評価結果に影響を及ぼした可能性がある．短時間の効果を示す睡眠薬の服用が大部分であったことや，本研究が長時間測定による評価であることを考えると，結果に大きな影響を及ぼしていないとも考えられるが，睡眠薬は神経系に作用するため，心・血管系自律神経機能への影響も少なからずあると言える．今後は，患者の安全面が確保された環境のもと，自律神経系に作用する薬剤を中止した上で，測定および評価を行う必要がある．
おわりに
本研究の結果は，統計学的に有意差がみられない心・血管系自律神経機能評価指標もあったが，すでに心拍変動解析によりALS 患者の心・血管系自律神経機能を評価したPisano らの研究結果をサポートするものであり，ALS 患者の心・血管系自律神経機能は，全般的に低下しており，特に副交感神経機能が低下する傾向にあることが示された．また，本研究により，TLS のALS 患者については，明らかな副交感神経機能の低下，および交感神経の機能亢進がみられ，自律神経機能異常が認められた．
これまで報告されてきた数多くのALS の自律神経機能に関する研究結果から，ALS は運動神経系に限らず自律神経系にも異常をきたす疾患であることはほぼ間違いないだろう．しかし，今回の研究結果のように個人毎のデータから判断すると，心・血管系の自律神経機能の異常が観察されないケースも存在する．今後は，被験者数を増やすと同時に，データのばらつきの要因を病理学的な側面とあわせて検討する必要がある．それによりALSの自律神経機能障害の発生機序解明につながっていくだろう．
引用：日職災医誌，58：109─115，2010
男性ALS患者11名を①人工呼吸器あり②人工呼吸器なし③TLSに分け、24時間ホルター心電図を装着して、被験者の自宅にて測定し、健常者と比較した。
結果としては、ALS患者は心・血管系自律神経機能全般の活動が健常者より低下しており、特に副交感神経の機能低下が認められた。
長時間測定したにも関わらず、各人の評価指標の値がばらついていることから、日内リズムによる影響ではなく、自律神経系に異常を生じさせる何らかの要因にてばらつきが生じたと考えられる。また、人工呼吸器がなくても自律神経機能が低下している人や、人工呼吸器があっても正常レベルの人がおり、人工呼吸器の装着や寝たきりなどのストレス等の二次的な障害が原因である可能性も低いと考えられる。
ALS患者の中でもTLS患者は、さらに著明な副交感神経機能低下・交感神経機能亢進が認められた。
詳細は下記または本論文をご覧ください。昨日の記事も同様の記事にしているのでそちらもご覧ください。
長時間心電図の心拍変動解析による筋萎縮性側索硬化症の心・血管系自律神経機能評価
品川佳満ら 日職災医誌，58：109─115，2010
考察
本研究では，ALS の自律神経機能障害を明確にするために，長時間心電図の心拍変動解析を用いてALS 患者の心・血管系自律神経機能の評価を行った．
時間領域解析の評価指標であるSDNN と周波数領域解析の評価指標であるTF がALS 患者群の方が健常者群と比較して有意に低下していた．これらの結果は，先行研究で心拍変動解析を行っているPisano らやLindenらの研究結果と一致するものであり，ALS 患者の心・血管系自律神経機能全般の活動が健常者と比較して低下していることを示している．また，RMSSD とHFについては有意差は認められなかったが，ALS 患者の半数以上が健常者群の平均値－1SD より低い値であった．この結果は，副交感神経機能の低下を意味しており，ALSは副交感神経機能異常を示す傾向があることを示唆している．つまり，本研究においても多くの先行研究で報告されているように，ALS は自律神経機能障害を伴う疾患であることが確認された．
SDNN とTF 以外の評価指標については，統計学的に健常者群とALS 患者群間に有意な差は認められなかった．すでに述べたように心拍変動解析の結果は，先行研究においても，統計学的な結果に相違がみられる．この要因の一つとして測定値のばらつきが考えられ，先行研究の中で詳細にデータがプロットしてあるものをみるとALS 患者群のデータにおいて，ばらつきが大きく極端にデータが外れている評価指標が見受けられた．そこで本研究では，多くの先行研究が短時間の測定データにもとづく評価を行っていたため，自律神経活動の日内変動によって測定結果にばらつきが生じたのではないかと考え，長時間にわたる計測データから評価を行った．結果として，図1，2 に示したALS 患者毎の値から分かるように，長時間計測のデータを用いて評価した場合においても，各人の評価指標の値は大きくばらついていた．つまり，日内リズムなどによる影響ではなく，自律神経系に異常を生じさせる何らかの要因により，測定結果にばらつきが生じたと考えられる．本研究では，自律神経機能異常の要因を探るために，患者の状態別（人工呼吸器を必要としない状態なのか，人工呼吸器の装着が必要な状態なのか，進行したTLSなのか）に測定結果を示すことで，データに何らかの傾向がみられないか確認した．その結果，人工呼吸器装着の有無による明確な違いは確認できず，人工呼吸器を必要としない患者であっても，心・血管系自律神経機能が低下している者や，人工呼吸器装着下においても，健常者と違いのみられない正常レベルを示す者が存在していた．これは，先行研究で述べられているALS の自律神経機能異常を示す原因が，人工呼吸器の装着や寝たきり状態などの原疾患に伴うストレス反応等の二次的な障害である可能性が低いことを示している．
現在ALS の自律神経機能異常の発生機序としては，田村らが主張している「CAN 障害仮説」が最も有力であると考えられる．その中では，「中枢自律神経線維網（Central Autonomic Network：CAN）の病変と中間質外側核の病変は共に進展・拡大していくが，症例によって両者の進展の速度が異なるため，自律神経機能異常の臨床表現は症例ごとに大きく異なる結果となる」と述べられている．本研究で測定された各人のデータのばらつきの原因についても，田村らの主張するCAN 障害仮説が十分当てはまると考えられるが，本研究のALS 被験者の病理学的な病期が明らかではないため，今後は病理学的な検査を含めた検討が必要である．
人工呼吸器装着の有無別に評価指標の違いがみられなかった一方で，TLS のALS 患者については，今回算出したLF/HF を除く自律神経機能評価指標は個人データにばらつきが生じず，明らかに自律神経機能異常と考えられる結果を示した．自律神経機能全般の活動状態を示すSDNN，TF においては，極端に低下しており，自律神経機能に異常が生じている状態といえる．また，RR 間隔は小さく心拍数が高くなっており，さらに副交感神経機能の評価指標として利用されるRMSSD とHF についても，健常者群のデータと比較して極端に低下していた．これは，副交感神経機能の異常を起因とした交感神経機能亢進が起こっている状態と推測できる．TLS は，ALSの臨床病理学的に進行した状態の一つといえるが，先行研究では，進行した終末期には，かえって交感神経機能亢進が軽度になることが報告されており，本研究の結果と矛盾する．この先行研究で報告されているALS 患者は，TLS ではないことから，TLS に陥ったALS 患者の自律神経機能はCAN や中間質外側核の病変から説明できないALS の中でも特殊な状態として考えることが適切なのか，それとも，CAN や中間質外側核の病変から説明可能な状態なのか，今後，病理学的側面から検討を行っていく必要がある．
なお，交感神経機能の評価指標に利用されるLF/HFについては，TLS のALS 患者についても健常者群と明らかな違いはみられなかった．LF/HF については，Pisano らの研究においても健常者とALS 患者間で有意差は認められていないが，この結果はALS 患者が自律神経機能全般の活動が低下している状態であることを考えると，LF/HF を交感神経活動の評価指標とすることに問題があると考えられる．また，本研究の問題として，ALS 患者に対して測定時に睡眠薬の服用の中止が行えなかった点があり，これが評価結果に影響を及ぼした可能性がある．短時間の効果を示す睡眠薬の服用が大部分であったことや，本研究が長時間測定による評価であることを考えると，結果に大きな影響を及ぼしていないとも考えられるが，睡眠薬は神経系に作用するため，心・血管系自律神経機能への影響も少なからずあると言える．今後は，患者の安全面が確保された環境のもと，自律神経系に作用する薬剤を中止した上で，測定および評価を行う必要がある．
おわりに
本研究の結果は，統計学的に有意差がみられない心・血管系自律神経機能評価指標もあったが，すでに心拍変動解析によりALS 患者の心・血管系自律神経機能を評価したPisano らの研究結果をサポートするものであり，ALS 患者の心・血管系自律神経機能は，全般的に低下しており，特に副交感神経機能が低下する傾向にあることが示された．また，本研究により，TLS のALS 患者については，明らかな副交感神経機能の低下，および交感神経の機能亢進がみられ，自律神経機能異常が認められた．
これまで報告されてきた数多くのALS の自律神経機能に関する研究結果から，ALS は運動神経系に限らず自律神経系にも異常をきたす疾患であることはほぼ間違いないだろう．しかし，今回の研究結果のように個人毎のデータから判断すると，心・血管系の自律神経機能の異常が観察されないケースも存在する．今後は，被験者数を増やすと同時に，データのばらつきの要因を病理学的な側面とあわせて検討する必要がある．それによりALSの自律神経機能障害の発生機序解明につながっていくだろう．
引用：日職災医誌，58：109─115，2010