COVID-19ワクチンの成分は何ですか？何が入っているの？
投稿日: 2021年5月26日
健康ワクチン再公開安全性
COVID-19ワクチンの成分は何ですか？
現在アメリカで販売されている3種類のCOVID-19ワクチンの成分を知りたいという方は多いと思います。
ここでは、3種類のCOVIDワクチンとその成分の内訳をご紹介します。
ファイザー社のワクチン ファイザー社のワクチンの成分一覧は以下の通りです。
mRNA、脂質（（4-ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン-6,1-ジイル）ビス（2-ヘキシルデカノエート）、2
(ポリエチレングリコール)-2000]-N,N-ジテトラデシルアセトアミド、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-?
ホスホコリン、コレステロール）、塩化カリウム、一塩基性カリウム
塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、およびショ糖。
ファイザー社のワクチンは、卵、防腐剤、ラテックスを含みません。
モデナワクチン Modernaワクチンの成分の全リストは以下の通りです。
メッセンジャーリボ核酸（mRNA）、脂質（SM-102、ポリエチレングリコール[PEG]2000
ジミリストイルグリセロール[DMG]、コレステロール、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン[DSPC]）。)
トロメタミン、トロメタミン塩酸塩、酢酸、酢酸ナトリウム三水和物、およびショ糖。
Modernaワクチンは、卵、防腐剤、ラテックスを含みません。
ジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチン ジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチンの全成分リストは以下の通りです。
SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を発現する組換え複製不能アデノウイルス26型。
クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、エタノール、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HBCD）、ポリソルベート-80、塩化ナトリウム。
ポリソルベート-80、塩化ナトリウム
ジョンソン・エンド・ジョンソン社のワクチンは、卵、防腐剤、ラテックスを含みません。
詳しい情報はCDCのウェブサイトをご覧ください。
What is the Full List of the COVID-19 Vaccine Ingredients?Here is a breakdown of the ingredients in each of the COVID-19 vaccines.
portal.ct.gov
この脂質の殻がなければ、COVID-19のmRNAワクチンは存在しない。
COVID-19ワクチンに使われている脆弱なmRNA分子は、それだけでは細胞内に入ることができない。これを成功させるには、数十年かけて開発された脂質ナノ粒子が必要です。
ライアン・クロス
2021年3月6日｜この記事の一部はVolume 99, Issue 8に掲載されました。
メッセンジャーRNA（mRNA）が注目されています。今年、何億人もの人々が、COVID-19に対するファイザー・バイオンテック社またはモデルナ社のワクチンの注射を受ける。このmRNAは、私たちの細胞がSARS-CoV-2のタンパク質を作り始めるように促す短命の遺伝物質であり、その結果、私たちの免疫系が将来の感染を防ぐための抗体を作ることができる。何十年にもわたる科学的忍耐、数十億ドルにも及ぶ技術投資、そしてコロナウイルスに関する過去の研究成果のおかげで、ワクチンメーカーは1年以内にワクチンを設計し、その安全性と有効性を証明することができたのです。
これらのCOVID-19ワクチンの成功は驚くべきものですが、保証されたものではありませんでした。mRNAは非常に繊細です。環境や体内の酵素はすぐにmRNAを切り刻んでしまうため、実験は難しく、mRNAを細胞に届けるのも大変です。さらに、mRNAの鎖は大きく、負の電荷を帯びているため、細胞を保護する脂質膜の上をワルツのように歩くことはできません。多くの科学者は、この技術がうまくいくはずがないと考えていました。
2008年にmRNAの研究を始め、現在はサノフィと共同でmRNAワクチンを開発しているTranslate Bio社の最高技術責任者を務めるフランク・デローザは、「懐疑的な人はたくさんいました」と語ります。「見方を間違えるとバラバラになってしまうと言われていました」。
幸運なことに、科学者たちは解決策を見つけました。それは、脂質ナノ粒子（LNP）と呼ばれる小さな脂肪の球です。
COVID-19ワクチンに使用されているLNPは、わずか4つの成分で構成されている。プラスの電荷を持つイオン化可能な脂質がマイナスの電荷を持つmRNAのバックボーンと結合し、ペグ化された脂質が粒子を安定化させ、リン脂質とコレステロール分子が粒子の構造に寄与している。これら4つの成分のうち、何千もの成分がmRNAを封じ込め、破壊的な酵素から守り、細胞内に送り込み、そこでmRNAを取り出してタンパク質を作るのである。コンセプトはシンプルだが、完成させるのは容易ではなかった。
薬物送達の制御に携わるすべての人にとって、非常に大きな正当性を示しています。
ロバート・ランガー（マサチューセッツ工科大学、化学エンジニア
30年以上にわたり、研究室で研究された有望な脂質は、動物や人間で実験すると、その可能性を十分に発揮できないことがよくありました。陽電荷を帯びた脂質は本質的に毒性があるため、企業は安全で効果的な製剤を開発するまで何年も苦労しました。また、静脈内に注入した場合、粒子は必ず肝臓に蓄積され、他の臓器への輸送も困難でした。また、安定したLNPを確実に製造することも課題であり、粒子を製造するための原材料の生産は、現在のCOVID-19ワクチン製造の制限要因となっています。
LNPの開発は頭の痛い問題でしたが、このパッケージがなければmRNAワクチンは何もできません。2014年から2018年までModerna社の感染症部門の責任者を務めたジュゼッペ・シアラメッラは、「全体の中で縁の下の力持ち的存在です」と言う。
mRNA技術の最初の成果として適切に称えられているこのワクチンは、ナノ粒子の分野にとっても画期的な出来事である。LNPをベースにした最初の医薬品は、2018年に希少な遺伝性疾患に対して米国食品医薬品局から承認されましたが、COVID-19に対する2つの認可されたmRNAワクチンは、この分野の創設者でさえ想像できないほど、ナノ粒子にとってはるかに大きな機会を提示しています。「マサチューセッツ工科大学の化学エンジニアであるロバート・ランガーは、「制御された薬物送達に携わるすべての人にとって、非常に大きな正当性が証明されました。
ブリティッシュコロンビア大学のナノ粒子研究者であるピーター・カリスは、「LNPは今年中に何百万人もの人の手に渡ることになるでしょう」と語る。「1980年代には縁の下の力持ちだったものが、今では主流となっています」。
デリバリーのジレンマ
現代のLNPは、リポソームと呼ばれる単純なシステムの研究にまでさかのぼることができる。リポソームとは、2～3種類の脂質でできた中空の脂質球体である。1980年代初頭、カリスは抗がん剤がリポソームの中に拡散し、中空のコアに捕捉されることを発見した。このリポソームをがんの動物に注射すると、腫瘍の漏れた血管系をすり抜けて細胞内に入り込み、薬剤を放出することができる。カリスをはじめとする数人の研究者は、リポソームを使えば、毒性のある薬剤を安全にヒトの腫瘍に送り込むことができるのではないかと考え、会社を設立した。
しかし、安定性や製造上の問題から、開発はなかなか進まなかった。リポソームを使った最初の薬剤は1995年にFDAに承認されたが、その頃にはカリスをはじめとする多くの研究者は、脂質粒子を使ってDNAやRNAなどの核酸を送達するという新たな課題に取り組んでいた。
LNPに関しては、細部にこそ意味があるのです。
ジュゼッペ・チャラメッラ（元モデルナ社感染症部門長
当時、科学者たちは、新しい遺伝子を与えたり、病気の原因となる遺伝子をオフにすることで病気を治すことができるという遺伝学の進歩に夢中でした。しかし、これらの核酸治療薬（DNAまたはRNA）をどのようにして細胞内に送り込むかは大きな課題であり、従来のリポソームよりも高度なものが必要だった。カリスは、正の電荷を帯びた脂質をリポソームに加えれば、負の電荷を帯びた核酸とのバランスがとれることを知っていたが、そこには問題があった。「自然界にはカチオン性の脂質は存在しません」とカリスは言う。「また、永久的に正電荷を帯びた脂質は非常に毒性が強いため、使用できないこともわかっていました。そのような脂質は、細胞膜を引き裂いてしまうからです。
そこで、特定の条件下でのみ電荷を帯びる新しい脂質が解決策となった。90年代後半から2000年代前半にかけて、カリス、アイネックス・ファーマシューティカルズの同僚、およびアイネックスのスピンオフ企業であるプロティバ・バイオセラピューティック社は、酸性のpHでは正の電荷を帯び、血液中では中性になるイオン化可能な脂質を開発したのである。エタノールに溶かした脂質と、酸性の緩衝液に溶かした核酸を、マイクロ流体工学を用いて混ぜ合わせ、この脂質でナノ粒子を製造するという新しい方法を開発した。この2つの溶液の流れが合流すると、成分が自発的に脂質ナノ粒子を形成した。このナノ粒子は、中空のリポソームとは異なり、脂質と核酸が高密度に詰まっていた。理論的には単純なプロセスだが、機械に安定したLNPを吐かせるのは難しかった。
しかし、実験室ではうまくいっていたLNPも、臨床ではうまくいかないことが多い。イオン化可能な脂質の最初のバージョンはまだ毒性があった。また、初期のナノ粒子は分解速度が遅かったため、何度も注射しているうちに蓄積されてしまった。プロティバ社は、実験的に開発したLNP治療薬の1つが、実験室での実験よりも重度の免疫反応をヒトで起こしたことを発見し、その主な要因としてペグ化脂質を挙げている。
脂質の頭部にポリエチレングリコール（PEG）鎖が結合したペグ化脂質には、ナノ粒子においていくつかの機能がある。プロティバの元科学者であるジェームズ・ヘイズは、PEGは製剤化の際に粒子径をコントロールするのに役立ち、保存中に粒子が凝集するのを防ぎ、最初は体内の免疫系タンパク質によって粒子が検出されるのを防ぐという。Heyes氏は現在、Protiva社を起源とするLNP企業Genevant Sciences社の最高科学責任者を務めている。
しかし、PEGには欠点もある。PEGは、LNPを細胞内に送り込むのに役立つタンパク質との結合を妨げてしまうのだ。PEGは体内での粒子の寿命を延ばすため、免疫系が粒子を見つけて抗体反応を始めるまでの時間が長くなる。PEGは多くの化粧品、医薬品、食品に含まれているが、科学者たちは、一部の人がPEGに対する抗体を作る可能性があり、そのような人にPEGでコーティングされたナノ粒子の注射をすると、アナフィラキシー反応が起こるのではないかと考えている。
エンドソームからの脱出
2005年になると、より安全で優れたLNPの開発は、遺伝子を選択的に抑制する低分子干渉RNA（siRNA）と呼ばれる新技術の興奮に後押しされた。siRNAのリーディングカンパニーとなったアルナイラム・ファーマシューティカルズは、既存のナノ粒子がsiRNAを細胞内に取り込むのにあまり適していないことにすぐに気づきました。アルナイラム社は、2005年にプロティバ社、2006年にアイネックス社とパートナーシップを結び、新しいLNPを開発しました。これらのグループは、300種類以上のイオン化可能な脂質を作り、まず脂肪の尾部を最適化し、次にイオン化可能な頭部基とその間のリンカー領域を微調整した。ペトリ皿の中では優れたナノ粒子を作ることができても、動物実験では失敗することが多いからだ。アイネックスで働いていたトーマス・マデンは、「50種類のイオン化可能な脂質があって、どれも培養細胞に効果的に作用するが、49種類は生体内では全く作用しない」と振り返る。
LNPは、受容体を介したエンドサイトーシスという自然のプロセスを利用して細胞に入り込むとマデンは説明する。細胞に結合すると、ナノ粒子はさらに大きな脂質の泡に包まれ、エンドソームと呼ばれる小器官に入ります。エンドソームの酸性の内部では、イオン化可能な脂質の頭部がプロトン化され、正の電荷を帯びる。この正電荷がナノ粒子の形状を変化させ、エンドソームからの脱却を促し、最終的にRNAを細胞質内に放出すると考えられている。解放されたRNAは、自由に仕事をすることができる。
最も効果的なナノ粒子は、体が低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール（一般に悪玉コレステロールと呼ばれる）と誤認するものであった。血中のLDLコレステロールを認識するタンパク質がアルナイラム社のナノ粒子の一部と結合し、肝細胞のLDL受容体に運び、肝細胞がナノ粒子をエンドソームに取り込んだのである。このような複雑な相互作用は、ペトリ皿での研究では見落とされていたものです。
カーネギーメロン大学のナノ粒子研究者であるキャサリン・ホワイトヘッドは、「細胞内で何が起こっているかを研究することには多くの努力が払われていますが、ナノ粒子が細胞に到達する前に起こる輸送を理解しようとすることは、まったく別の問題です」と言います。カーネギーメロン大学のナノ粒子研究者であるキャサリン・ホワイトヘッドは、次のように述べています。「結果として、私たちはもはやin vitroでのスクリーニングを行うことさえありません。「私は、動物で直接テストした方がより有益だと思います」。
動物実験でうまくいったLNPの中にも、多くのsiRNA療法で必要とされる反復投与には毒性が強すぎるものがありました。2008年から2013年にsiRNAプログラムを終了するまで、RNA製剤チームを率いていたメルク社の医薬科学部エグゼクティブディレクター、マリアン・ギンディは、「最大の問題は、効果的でありながら、安全性と忍容性を兼ね備えたシステムの適切なバランスを見つけることでした」と語る。「そして、それがこの分野での最大の課題であると言えるでしょう」。
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アルナイラム社は2010年までに、MC3と呼ばれるイオン化可能な脂質の開発に成功した。MC3を使用したナノ粒子は、従来のイオン化可能な脂質を使用したLNPと比較して、約1,000分の1の投与量で済むようになりました。アルナイラム社は、この新しい製剤を、遺伝性トランスサイレチン介在性アミロイドーシスという希少疾患の治療薬であるパティシラン（オンパトロ）に使用しました。2018年、patisiranは初の承認されたsiRNA医薬品となり、LNPを介して送達される初の承認された治療薬となりました。しかし、この薬は3週間ごとに80分の点滴を行う必要があり、ナノ粒子への反応を最小限に抑えるために複数の抗炎症剤で前処理を行う必要があります。アルナイラム社は、パティシランが臨床応用されるようになった頃には、LNPの研究はほとんど行わず、他のsiRNA治療薬を皮下投与するための新しい化学的結合技術を採用していました。
mRNAの発射台
LNPに関する新しい研究は、一時的に人気を失っていましたが、mRNAに着目した新しい企業がこの分野に新たなエネルギーをもたらしました。2008年に設立されたBioNTech社と2010年に設立されたModerna社は、mRNAを使って体内のあらゆるタンパク質を生成し、治療薬やワクチンとして利用できるようにすることを約束しました。過去10年間で、mRNAには数十億ドルの投資が行われました。しかし、siRNAの経験があったからこそ、この問題に取り組むことができたのです。
マサチューセッツ工科大学（MIT）のナノメディシン・バイオマテリアル研究者であるダニエル・アンダーソンは、「siRNAに使われているのと同じ脂質が、mRNAにも使えることが早くから認識されていました」と語る。アンダーソンのグループは、希少疾患企業のシャイアー・ファーマシューティカルズと共同で、希少な肝臓疾患を治療するためのタンパク質治療薬をコード化したmRNAのカプセル化を始めました。
siRNA用に設計された既製のLNP製剤は、mRNAにも使えることがありましたが、あまりうまくいかなかったと、アレクシオン・ファーマシューティカルズのチームを率いて、2014年から2017年までModerna社とともにmRNA治療に取り組んだRomesh Subramanian氏は言います。
MC3ではmRNAの送達ができないと判断したモデナは、より優れたイオン化可能な脂質の開発に多大な資源を投入した。「元感染症部長のCiaramellaは、「新しいカチオン性脂質を作るために、すぐに化学者のグループを結成しました。「これは、低分子創薬エンジンのようなものですが、ステロイドのようなものです」。チームは約100種類のイオン化可能な脂質を作り、生分解性を高めるために脂質の炭素鎖にエステル結合を導入した、と彼は振り返る。また、ナノ粒子に含まれる4種類の脂質の比率を調整することで、LNPの体内分布を変化させた。「Ciaramellaは、「LNPに関する限り、細部には絶対的な問題が潜んでいます。とCiaramellaは言う。「しかし、一度ある臓器に最適化してしまえば、最小限の最適化でmRNAを変更することができます」。
その適応性が鍵となります。例えば、Modernaは最近、南アフリカで初めて確認されたコロナウイルスの新種に対応したCOVID-19ワクチンの更新版を製造しました。このワクチンはまだ臨床試験が必要ですが、新種のウイルスの遺伝子コードに合わせてmRNAのコードが若干変更されていますが、LNPの処方は変わりません。今回、ナノ粒子の効果が確認されたことで、このナノ粒子を異なるワクチンに繰り返し使用することができるようになりました。
しかし、Moderna社がどのようにして最適な処方にたどり着いたのか、その詳細は不明である。同社は、ナノ粒子の開発についてのインタビューに応じておらず、ファイザー社やバイオンテック社も同様である。COVID-19ワクチンについて、Modernaは最終的にSM-102と呼ぶイオン化可能な脂質を使用したが、これはMC3の代替品に関する2018年の研究で初めて説明したものである。ファイザーとバイオンテックは、AcuitasからALC-0315と呼ばれるイオン化可能な脂質をライセンスしています。
構造が驚くほど似ているそれらのイオン化可能な脂質は、企業がワクチンの筋肉内注射ではなく、全身投与と肝臓への送達のためにLNPを最適化しているときに発見された。専門家は、このナノ粒子をワクチン接種に最適化することで、より少ない投与量で済む注射が可能になり、パンデミック時の製造負担が軽減されると指摘しています。新しい脂質やナノ粒子の開発には時間がかかりすぎるため、今回のパンデミックで効果を発揮することはできないだろうが、Moderna社やBioNTech社などは、さまざまな用途でmRNAを細胞内に取り込むためのより良い方法を模索し続けている。
復活したLNP
パンデミックの影響で、LNPの改良を続けることへの関心が再び高まっています。ナノ粒子に特化した小規模な企業には、その脂質を使いたいという大手製薬会社からの問い合わせが増えている。効果的なLNPは、新しいmRNAワクチン、mRNA治療、DNA遺伝子治療、さらにはCRISPR遺伝子編集治療にも不可欠です。
オレゴン州立大学のナノ粒子研究者であるGaurav Sahayは、「誰もが次の大きなイオン化可能な脂質を見つけようとしています」と語る。と、オレゴン州立大学のナノ粒子研究者、Gaurav Sahayは言います。「しかし、ナノ粒子研究者は、LNPの他の構成要素にも注目すべきだと考えています。Sahayによると、彼の研究室では、コレステロール分子の代替バージョンを使用することで、送達を劇的に改善できることを発見しました。また、Moderna社とPfizer-BioNTech社のワクチンはどちらも同じ標準的なリン脂質を使用していますが、この成分を別のリン脂質に交換することで、体内の異なる細胞に到達するナノ粒子ができる可能性があるとWhitehead氏は言います。
オハイオ州立大学のナノ粒子研究者であるYizhou Dong氏は、「特定の細胞や組織の集団に届けることは、この分野ではまだ大きな課題です」と述べています。今のところ、ナノ粒子の静脈内注射は肝臓に届きやすく、ワクチンの筋肉内注射は免疫細胞に取り込まれてしまいます。一部の企業では、肺へのエアロゾル投与のための実験的な製剤を研究していますが、体の他の部分にはまだ手が届いておらず、ターゲットを絞った投与の需要は高いと言えます。2月下旬、Ciaramellaが社長兼最高科学責任者を務めるCRISPR塩基編集企業Beam Therapeuticsは、1億2,000万ドルを支払い、LNPの発見に注力している新興企業Guide Therapeuticsを買収しました。Guide Therapeuticsは、体内の特定の細胞を標的とする粒子を見つけるシステムを持っています。
「mRNA企業Orna TherapeuticsのCEOであるThomas Barnes氏は、「LNPが暗黒時代を迎えた時期がありました。「と、mRNA企業Orna TherapeuticsのCEOであるThomas Barnes氏は述べています。「私は、イオン化可能な脂質のルネッサンスが起こり、世界がLNPに再び注目するようになると考えています。
今のところ、COVID-19ワクチンの成功は、甘い勝利です。「正直なところ、ちょっと現実離れしています」とアンダーソンは言う。正直言って、ちょっと現実離れしています」とアンダーソンは言います。「私たちがワクワクしていたものが、1月に母が注射したものになったのですから」と。
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-delivery/Without-lipid-shells-mRNA-vaccines/99/i8
