ADA　抗肥満治療、総論. その１

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アメリカ糖尿病学会（ADAと略します。America Diabetes Associationの略です。２０１９年６月、サンフランシスコ）で聴講してきた内容のおさらいです。９月１４日から欧州糖尿病学会（EASD) に来週、いきます。その前に、ADAの、おさらいをしておきます。

 

＝＝＝　２０１９年、ADA　アメリカ糖尿病学会、肥満セッションから　＝＝＝

 

まず、食事療法、運動療法、行動療法、そして、外科治療の選択肢があることは、既知のこととしておかなくてはいけない。

 

アメリカでは、Adult (大人）の肥満は、人口の約４０％
しかし、抗肥満治療をうけている人口は、１−２％程度。大きな解離がある。

 

それに対して、１９歳以下（２歳から１９歳）の若年者の肥満も、世界中で１８％程度になっているが、若年者 (pediatric )ゆえに薬物治療は行いにくいのが実状　（２０１５−２０１６年）。

 

薬物治療においては、FDAが承認した薬剤を経験豊かな臨床家が処方しなくてはいけない。若年者には薬物療法は処方しにくい。臨床的には、大人の肥満のデータがあるだけである。

 

副作用（side effects)と、メリット（benefits）とを秤にかけて処方しなくてはいけない。
かつ、全ての肥満患者に等しく有効な治療法はない。無効な人も、一部にはいる。

 

肥満をそのままにしていると、将来、糖尿病や心臓病などの基礎疾患になり、肥満自体が、治療すべき「疾患」とも言える。

 

肥満治療は、日常生活の行動療法をしっかりしていても、減量しない時に追加として、行うべきものであり、暴飲暴食しながらでは、行うべきものではない。

 

１）ゼニカル

 

オルリスタット（商品名：ゼニカル）が、内服薬剤としては、１２歳以上でも長期に継続できる唯一の薬剤である。（他の薬剤は２０歳以上。なので、）
ゼニカルは１９９９年に承認をえて、１２０ｍｇ、１日３回、食事と一緒に服用する薬剤である。消化管での油の３０％程度を吸収抑制する。BMIにして、０．７から１．７kg/m2の低下が期待できる。ただし、排便緊迫、失便、脂肪便があるため、大人の抗肥満薬として一部の人に愛好されているだけである。
５２週間の経過観察をしても３５％は脱落した。また、５％以上のBMIが低下（減量）したのは、２７％だった。脂肪便を自覚したのは50％以上だった。

 

 

２）Phentermine

 

Phentermine is a sympathomimetic amine anorectic agent and it was introduced in 1959 as part of an anti-obesity combination drug.It is chemically related to amphetamine and it is commonly referred to as an atypical amphetamine.4 Phentermine has not been reported an addictive potential which allows this agent to be classified under the Schedule IV drugs (low abuse potential).Phentermine was FDA approved for short-term weight management in 1959 and it became widely used in 1960.
この薬剤は１６歳以上にも処方はできるFDA承認薬剤である。しかし１２週間しか継続使用はできない。長期の効果は期待しにくい。投与量は15から37.5mg/日。カテコラミンとセロトニンを刺激する中枢性の薬剤である。食欲は抑制されるが、血圧が高くなり、心拍数も増える。ただし、減量に成功した人では、体重がおちたことによる血圧低下の傾向も認められている。（体重が落ちない場合には、血圧は高くなるまま。）かつ、有効性や安全性には、限界があるデータばかり。1966年のデータは、やや古い。

 

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

 

Off-label use of medication

 

この２０年間で、FDAが承認した薬剤は
癌には２０３製剤、心臓血管疾患には１１８製剤。神経疾患には１６８製剤。それに対して、抗肥満薬は、たったの６製剤のみである。現在でも、そうした製剤を含め承認された製剤は９個だけである。

 

このため、ラベルをはがして、未承認製剤を、処方する医師がおり、そうした医療行為に対しては、薬剤管理を徹底して厳密に行わなくてはいけない。（私たちのクリニックは、こういう方針に従っているわけです。私たちの処方する薬剤は名称を明らかにしており、ラベルをはがしたりはしていません。こういう未承認薬剤を医師が処方することを、off-label use of medicationと言います。）

 

Off-label use of medicationの例

 

●メトフォルミン
糖尿病の薬剤です。しかし、off-label drugとして、抗肥満薬としても処方されているようです。一般人でも、６~１２ヶ月にかけてBMIにして、１．２kg/m2の減量効果を認めます。

 

●バイエッタ（エクセナチド）
BMIは、３ヶ月で1.1~1.7 kg/m2の減少を認めます。これも糖尿病の薬剤です。ただし大規模研究のデータはなしです。効果も強いが副作用も強いからでしょう。

 

● Topiramate or Zonisamide
抗癲癇薬、６ヶ月でBMIにして、1.3~4.1kg/m2の低下を認める。本来なら癲癇をもつ人だけに限定して処方されるべき薬剤。

 

●　Octreotide
ソマトスタチンアナログ。ただし視床下部機能低下症の小児に限られ処方される薬剤。

 

●　成長ホルモン
脂肪を減らし、lean body massを増やすが、Prader-Willi 症候群において限定して処方されるべき薬剤。
 

 

男性の健康バロメータ

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ダイエットナース いわぶっちゃんです。

 

今日もGLPダイエット外来、頑張ろうと気合いを入れて、京王線に向かって改札に向かうところ、改札手前に落ちていたものに、気をとられました。

 

たぶん、わざとに誰かが落としていったのかと推測します。
性生活で使ういわゆる、ゴムが落ちていました。

 

もちろん、スルーして、女子専用車に向かいました。
いわぶっちゃんは、ナース経験は、脳外科と泌尿器科です。そして、内科。糖尿病療養指導士は、2年頑張れたら、勉強してとります。

 

GLP1ダイエットプラックティスのブログは、60台の男性が多く読んでいるようなので、今日は、医学的な見地から、男性の健康バロメータについて、ブログ記事を書きます。

 

院長の難しいハイレベルを期待しているかたは、ごめんなさい。

 

断っておきますが、私は一応、中年女性なので、あくまでも、泌尿器科医から聞いた話に基づいたものですので、参考にしてくださいね〜。

 

ズバリ、男性の皆様「朝、元気良く立ちますか⁉️」
これが、いわゆる健康バロメータなんです。
なぜなら、男性の場合、そこの血管が1番細いために、はじめに、詰まってしまうんだそうです。

 

1週間に1回でも、元気であれば良い説もありますが、日常的に、チェックすることをお勧めいたします。

 

男性の癌と言えば、前立腺癌を心配されるかたが多くいらっしゃいます。
60台のかたは、まさにビンゴですね〜。ビンゴは、死語ですか？

 

肥満のかたは、性生活は弱い傾向がありますが、GLP1ダイエットすることで、痩せて性生活が円満になる場合もあります。

 

ほかの原因で、今まで、性生活、週1回以上していたかたが、いわゆるレスになった場合は、前立腺癌の確率が高くなるのだそうです。

 

笑い話で、「旦那を前立腺癌にさせたかったら、性生活をしないことだよ」とナース仲間と話で盛り上がったことがあります。

 

ですが、決して、いわぶっちゃんがお勧めするわけではありません。

 

性生活もふれあいのひとつですから、ハグとともに、大切にしたいものです。

 

大好きなかたから、ハグしようと、両手を広げて構えられたら、すなおに、さらに両手を広げてハグ。。

 

フリーハグではありませんが、ふれあいを大切に健康的なダイエットをしていきましょう。

 

                      ダイエットナース  岩渕予志子著

 

 

 

更年期だって痩せられる

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ダイエットナース いわぶっちゃんです。

 

診療を受けられたかたから、ブログを読んだら、「若い年代のかたが痩せたんじゃなかったから、私も痩せられるかなと思ってきました」と。

 

そうなんです。ブログをしっかり読まれているかたは、いわぶっちゃん像が出来上がっているかと思います。
更年期の時期にトータル17キロ痩せたんです。

 

良いイメージのほうが、多いのを願いますが、全ての人に、好かれる必要はないですが、ストーカ〜されない程度に、ファンが欲しい笑

 

そして、ひとりでも、私と同じように健康的に痩せられるように、アドバイスができたらと思います。
美容体重は、いわぶっちゃん自身がなってないので、アドバイス難しいです。

 

診療で、院長がよく「いわぶっちゃんって知ってますか⁉️」と聞きますが、反対に「ダイエットナースの愛称は？」と聞いたほうが良いと思うこのごろ。
というのは、院長の滑舌は悪くないのですが、いわぶっちゃんって、聞きとりずらいようですよ笑

 

院長も、14キロ痩せましたから、2人合わせて31キロです。凄い。。意味は全くありませんが笑

 

身体の鉛がとれて、動きやすくなって、毎日だるい感覚がないのが、嬉しいです。

 

パンツが、全て緩くなってしまったので、娘のパンツをはこうと思って、はいたら、やっぱりまだ、はけなかった💦
細過ぎる。。
「サイズ大きくしないで❗️」と言われそうなので、こっそり、はいてみました。

 

更年期時期にイライラして、苦しむかたも多くいらっしゃるかと思います。
そんな時、いわぶっちゃんはプラスの習慣を持つようにしています。

 

イライラしたり、寂しくなった時に、大好きな友人に、出ない電話をかけたり、会いに行けるときは、行く。いきなりは、行かないですよ。

 

あとは、着れるようになったワンピースを着て鏡の前で、ひとり、ファッションショー。

 

ですが、パイナップルワンピースは、まだひとりで背中のファスナーを上げることが出来ません。

 

短期目標は、パイナップルワンピースのファスナーをひとりであげることが出来る。

 

月1の整体で、少しずつ身体は、柔らかくなっているので、毎日のゴムのストレッチを頑張ります。
体重は、維持しながら、生理のタイミングを見計らってダイエット開始します。
まだ、生理がありますが、そろそろあがりそう。

 

なので、年内に、目標を全て達成したいです。
冬に向かって、髪をバッサリ切るのは寒いですが、道産子なので、マフラーはたくさんあるので、大丈夫です。

 

あと、プラスするのは運動です。
あと3キロ、たかが3キロ、されど3キロ。。

 

いわぶっちゃんは、停滞期が長ければ、長いほど、チャンスだと思ってます。

 

                     ダイエットナース  岩渕 予志子著

 

 

 

インスタ食事指導＆運動療法

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instaで、食事指導を考えてみています。
GLP1世界標準ダイエット (@glp1.diet) • Instagram photos and videos

1,185 Followers, 4,863 Following, 167 Posts - See Instagram photos and videos from GLP1世界標準ダイエット (@glp1.diet)

https://www.instagram.com/glp1.diet/

 

なにか検索する時に食事療法や、運動療法の目安が、インスタで見つかったら、便利ですよね。

 

1日1200kcal指示量の方は、1200、1200kcal で、インスタ検索してみてください。外食の食べ方が、すぐさま分かるような仕掛けを考えてみています。
自称インスタ食事療法です。

 

同じ仕組みで、運動療法もできるかもしれません。

 

食事と運動については、徹底的に情報公開していきます。ちなみに、

iryoo.ダイエット

外食コントロールＢＯＯＫ管理栄養士による外食の説明です東京千代田区糖尿病鈴木吉彦

https://www.iryoo.diet/

 

こちらのサイトにも、動画を集めます。ここでも、食事の献立から、食べ方が分かります。食事制限と運動療法の増加は、GLP1ダイエットでは、ﾏｽﾄ（Must )ですよ。つまり、必ず、食事療法と運動療法は、実行しておいてください。

 

GLP1ダイエットは、注射すれば、楽して痩せるダイエットではありません。

 

注射していれば、食事療法と運動療法を、後押ししてくれるダイエットです。

 

 

診療予約は、お早めに。。

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ダイエットナース いわぶっちゃんです。


食欲の秋には、なってはいませんよね？

 

運動の秋にしましょう。
いわぶっちゃんも「負けないで」の歌を歌いながら、応援しています。

 

9月は、9月14日から9月23日までGLP1ダイエット外来が院長が学会のため休診となります。

 

電話、メール対応のみ、9月14日の土曜日はいわぶっちゃんが対応いたします。

 

予約は、1カ月前から可能で、ビクトーザ、サクセンダにおきましても、冷蔵庫保管が可能ですので、お早めにご予約をお願いいたします。

 

特に、継続するかたは、なくなる前に、予約をお願いいたします。
なくなって、焦ってご連絡いただいても、いわぶっちゃんには、処方をすることは、出来ませんので。。
院長が、診療で話す、なくなったら電話、イコール、オンライン診療予約ですので、よろしくお願いいたします。

 

食欲の秋から、運動の秋にして、目標の体重を達成しよう❗️

 

                                   ダイエットナース 岩渕予志子著

 

なぜ、ビクトーザだけが米国では高価なのか。

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GLP-1はもちろんのこと、糖尿病や内分泌代謝の治療を熟知した、糖尿病専門医が、肥満治療を実践します。

 

いろんなGLP-1受容体作動薬（GLP1の注射製剤）がある中で、
アメリカでは、ビクトーザだけが、群を抜いて、高価な薬剤になっています。

 

その理由は、推測ですが、
通常は、「エビデンスがある薬剤ほど、保険会社が、高価な価格をつけていい」
という、アメリカならでは、の、ルールに、のっとったものらしいです。

 

ビクトーザは、GLP-1受容体作動薬の中でも、歴史も古く、
さまざまな研究がおこなわれており、大規模な臨床研究も多く、
それによって、エビデンス（＝科学的証明された事実）も、多い薬剤です。

 

もともとは、糖尿病の薬ですから、

 

●血糖値をさげます。
●HbA1cも、さげます。
●体重も落とします。
●低血糖は、おこしません。
　（バイエッタは、多少ですが、低血糖を起こすことがあります＞）
●GLP1タキフィラキシーがあるので、安全性が高いです。
●心臓血管に対しても、他の臓器に対しても、保護的な作用をもっている研究があります。特に、アメリカでは、心臓血管疾患に対して、抑制的に作用することが証明されるだけで、薬としての価値は、バツグンに高くなります。
●新規の糖尿病発症を予防します。
●リラグルチドとして、増量していくと、抗肥満薬としても応用できます。

 

こうした、思いつくだけでも、たくさんのエビデンスがありますし、
製薬メーカーは、さらに、いろんな動物実験の結果をもってして、
抗炎症とか、脳への保護作用、なども、あるかも、、という研究成果を報告しているわけです。

 

また、GLP1自体が、膵臓のβ細胞の増生を促すので、
●糖尿病であることの、膵臓自体の活動を、取り戻す、
ということも、知られています。

 

ここまでの、数々のエビデンスが並ぶと、アメリカでは、
保険会社が、保険料計算をしやすくなり、もしかしたら、寿命が延びるという結論になれば、それだけ、保険料をあげたり、高い保険にしたり、薬の価格をあげる、ということの、社会的背景を、明確に言及できるわけです。

 

アメリカは、医療裁判が多い国です。そういう国の中で、
これだけ、安全性を証明している薬、というのは、さほど、おおくはありません。

 

そうした事実も、複合的に、絡んで、アメリカでは、ビクトーザは、とても高価な薬剤となっているようです。

 

日本では、上記のような、掛け算はなしで、いわゆる、同種同類の薬剤は、ほぼ同じ価格になるようにと、厚労省が配慮します。時には、最も安い薬の値段に、価格をさげて、あわせてくれます。

 

ですから、日本では、ビクトーザは、アメリカより、はるかに安い価格で手にはいるということになります。

 

当院では、継続で、ビクトーザ３本、税込８万円という金額にさせていただいておりますが、もし、これをアメリカ人に話をしたら、かなり驚かれる金額になるかと思います。

糖尿病薬が、そのままダイエット薬にならないかも？

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ビクトーザは、もともとは、糖尿病の治療薬です。

 

それが、肥満の治療薬として、臨床試験が行われ、治験が行われ、ビクトーザは大量投薬すれば、食欲低下が起こり、胃排泄遅延が起こるとされています。

 

ところが、最近、気がついたことが、ひとつあります。

 

臨床試験の多くにおいて、除外されているのが、「妊娠可能な女性」であるのです。
つまり、一般的に、若い女性は除外されて、この薬剤の効果が議論されていることに、気がつきました。

 

また、糖尿病は中高年の病気ですから、胃排泄速度も、若干、若い年齢層とは異なります。もともとが低下傾向にあります。

 

ですから、中高年層に有効な薬の量と、その効果が、例えば、若い女性にとっても、適性な投与量と言えるのか、どうか、不明だといえば、不明に思えてきます。

 

一方、ダイエットを希望されるのは、「若い女性」が多いです。

 

２０歳代の若い女性では、ビクトーザの治験は、どの程度、行われているのか、サブ解析は少ないはずなのです。よく考えれば、２０歳代の女性というだけで、「妊娠可能な対象群」であるとされ、治験の多くから、外されている可能性があるわけだからなのです。

 

よって今後、若い女性、特に２０歳代の女性においては、ビクトーザは、効果が弱い薬剤である、ということもありえるかもしれません。

 

ビクトーザではなく、むしろ、バイエッタくらいに、胃の輩出速度をおさえて、GLP1タキフィラキシーが少ない薬剤のほうが、適性である、ということも、理論的には、考えられることです。

 

糖尿病の臨床現場とは、少し離れたスタンスで、科学的根拠を見直してみた時、
あっ、そっか、と、気がつくことは、今後、少なくはないかもしれません。

 

ですから、もし、今後、２０歳代の若い女性においては、ビクトーザだけでなく、
例えば、バイエッタや、リキスミア、などなど、かりに妊娠したとしても、１日で効果が消える薬剤を中心に、ビクトーザの代換治療法として、考慮していくかもしれません。

 

バイエッタ、ビヂュリオンでも、ゼニカル、併用

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GLP-1はもちろんのこと、糖尿病や内分泌代謝の治療を熟知した、糖尿病専門医が、肥満治療を実践します。

 

これは、糖尿病の患者さんたちにむけてのコメントです。

 

ビクトーザだけでなく、バイエッタ、ビディリオンでも、便秘は併発することがあります。作用機序は、GLP1受容体作動薬なので、同じと考えます。

 

ですから、糖尿病があって、バイエッタで、体重が落ちてきている場合であっても、
当院では、「ゼニカル」を、処方いたします。

 

ただし、「バイエッタ」は、保険診療枠で、「ゼニカル」は自由診療枠で。
原則、別日となります。

 

処方の方法は、まず、当院に来院された時に、便秘がある旨を
担当医師に、お話ください。

 

「ゼニカル」は、院内処方となりますが、同日とは、なりませんので、
予め、ご了承ください。

 

お知らせでした。

 

院長　鈴木吉彦

肥満で不妊ー＞GLP1ダイエットで子供ができた！

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Best matches for obesity infertility:
Obesity, male infertility, and the sperm epigenome.
Craig JR et al. Fertil Steril. (2017)

 

Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact.
Broughton DE et al. Fertil Steril. (2017)

 

最近の論文では、男性でも、女性でも、肥満と不妊との関係は、注目されています。

 

男性の場合には、「精子の生産能力」に対する影響
infertility by means of endocrine abnormalities, associated comorbidities, and direct effects on the fidelity and throughput of spermatogenesis

 

女性の場合には、アメリカでは、２０％が肥満による不妊だと認定されているようです。
20% of American women of reproductive age.

 

女性の場合には、中枢性経路を介した卵巣機能不全の他、
Obese women are more likely to have ovulatory dysfunction due to dysregulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis.

 

胎児への影響、ミトコンドリア機能の影響。ステロイド産生などが「胎児」事態に影響を及ぼすとあります。
Obesity appears to affect the oocyte and the preimplantation embryo, with disrupted meiotic spindle formation and mitochondrial dynamics. Excess free fatty acids may have a toxic effect in reproductive tissues, leading to cellular damage and a chronic low-grade inflammatory state. Altered levels of adipokines, such as leptin, in the obese state can affect steroidogenesis and directly affect the developing embryo.

 

私のクリニックでも、糖尿病があり、肥満があり、GLP1受容体作動薬、つまり、GLP1ダイエットを駆使して体重が、−１０ｋｇ以上も落ちて、ようやく初めての出産に成功し、子宝に恵まれたという患者さんが、数名、おられます。

 

着床後、糖尿病専門医に紹介すると、「なんで、こんな治療をうけていたのですか？」と非難の言葉を浴びせる糖尿病専門医もいれば、婦人科専門医からは、「よく糖尿病の名医と知り合って、不妊を解消しましたね」と、褒められたという患者さんも、おられました。意見は、まっぷたつだったそうです。

 

妊婦に対しては、GLP1治療は「治験をしていない」という理由から、処方してはいけないのですが、妊婦になる前なら、処方はしてよく、ぎりぎり「着床前」であれば、ひとつの不妊治療として、これから認知されるべきではないかと考えます。

 

もちろん私の外来で子供ができた女性の子供さんは、すこすこ、育っており、全く問題はないようです。

 

上記の論文には、これからは、泌尿器科、婦人科、内分泌内科などでも、こうした新しい発見を、蓄積していかなくてはいけないだろう、という結論でしめられています。こういう表現があるということは、まだ、ちっとも、現状では、そういう認識がないらしい、ということの、逆証明になってます。
Reproductive urologists and endocrinologists must learn to assimilate these new findings to better counsel men about the importance of paternal preconception health, a topic recently being championed by the Centers for Disease Control and Prevention.

 

以前、東京大学の婦人科の先生たちが、集まる会に、招待されて、門脇孝先生が座長でしたから、てっきり、講演がおわった後に、上記の質問をしたことがあります。
すると、そこにいた会場の「産婦人科医師」が、いっせいに振り向くか、無視して、私の質問に対する答えは、誰ひとりからも、戻ってはきませんでした。

 

臨床に感心がないのか、あるのか、そこまで突っ込んで、質問はできませんでしたが、慶應大学病院は、私が学生時代から「不妊治療」では有名な病院でした。その卒業生である、私が、この議論をするには、世間的には、かまわないだろう、と思いますし、同級生の中には、不妊治療の名医がおります。一度、彼とも、相談してみたいと思っています。

 

論文は、ダウンロード可能のようです。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3739371/pdf/aja201038a.pdf

 

 

糖質制限で生理止まる：GLP1で生理が始まる。！

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GLP-1はもちろんのこと、糖尿病や内分泌代謝の治療を熟知した、糖尿病専門医が、肥満治療を実践します。

 

 

ダイエットと出産の話をすると、興味深い、エピソードが思い浮かびます。

 

以前、若い女性で、極端な「糖質制限ダイエット」をしていたら、「生理がとまってしまった」という患者さんも、おられました。それこそ、身体に我慢をしいて、無理やり体重を落としているからでしょう。こういう患者さんは、結構、多いです。

 

これに対して、ＧＬＰ１ダイエットで生理が止まったという女性は経験したことがありません。逆に、「生理前食欲亢進症候群」を、以前より、強く感じるようになった、という女性を経験することが多いです。これはビクトーザにかぎらず、ビディリオンの時にも同じく、頻繁に認められたので、GLP-1受容体作動薬、特有の現象（Class effectと言います）のようです。

 

また、食欲亢進は性欲亢進とも比例するかもしれないので、
女性も性欲がまして、それでもって、子供ができやすくなるのかもしれません。

 

「糖質制限ダイエット」は不妊を加速させる、不妊を増悪させる。
それに、ほぼリバウンドする。身体に無理ばかりを強いる。結局、身体をこわして無駄なダイエットのようです。まだ、糖質制限を謳っている医師がいるのが不思議なくらい。

 

GlP1ダイエットは、それとは、真逆で、健康的なダイエットです。

 

もし、これから、子供を欲しいと考えておられるかたは、ぜひ、この違いを理解した上で、治療を始められるのがよろしいかと考えます。

 

糖質制限とは異なり、「ＧＬＰ１ダイエットは不妊を解消する」。こういう明白な違いが、世の中に大きくひろまっていくことを期待しています。婦人科、不妊治療でも、応用されると、大きな社会貢献になるのかもしれません。アメリカで、オゼンピックが、すごい高い金額ですが、子供ができることを考えたら、と思考するアメリカ人がいても、おかしくはないかもしれません。また、、、

 

GLP1ダイエットをしてから、やせたら、更年期障害がなおったり、閉経していた生理が、再開して、体調が、もとにもどったという方もおられます。

 

糖質制限ダイエットをしていた時は、まるで、逆で、生理がとまって、更年期障害がおこっていたとのことでしたので、本当に、正反対。

 

「糖質制限は危険なダイエット、GLP1ダイエットは、健康的なダイエット」、といえるのは、そういう臨床的な体験も、積んだうえでのことです。

 

なお、男性で同じことが言えるかは、さだかではありません。