盗まれたプルトニウムを奪還するミッションを遂行中の“イーサン・ハント”は回収に成功するが、捕まった仲間の命と引き替えに、敵にプルトニウムを渡してしまう事件が起きた。
イーサンとIMFチームは、標的となった＜３つの都市＞の“同時核爆発を未然に防ぐ新たなミッション”を受ける。だがCIAは敏腕エージェントのウォーカーの同行を条件とした。猶予は72時間。
手がかりは“ジョン・ラーク”という正体不明の男の名前のみ。情報を得るため、やむなく収監中の敵“ソロモン・レーン”の脱走に手を貸すが、その影響で味方の女スパイ“イルサ”との信頼関係は失われてしまう。
イーサンを疑い始めたウォーカーが睨みを効かせる中でのミッション遂行は動きを制限され困難を強いられたが、その確執は高まり、ついにイーサンはウォーカーとの対峙を迫られる。
やがてタイムリミットが刻一刻と迫る絶体絶命の中で、チームの仲間や愛する妻の命まで危険にさらされる等、いくつもの＜フォールアウト（影響）＞がイーサン・ハントに降りかかる。
