みのり先生のブログからの引用です。ありがとうございます。
イベルメクチンは抗PD1抗体と相乗作用して腫瘍の増殖を制御し、防御免疫を誘導する
イベルメクチンの抗がん ICD および直接的な免疫調節効果は、チェックポイント遮断と組み合わせることができる可能性を高めた。
次に、イベルメクチンと抗 PD1 抗体の有効性を、単独または組み合わせて、無治療と比較して調査 (図S1Aのスキーマ)。
経時的な平均腫瘍体積は、イベルメクチンと抗 PD1 抗体の組み合わせにより、無治療と比較して有意に減少 ( p < 0.001、図3A )。
縦方向の腫瘍体積の共同統計モデルを通じて、イベルメクチンと抗 PD1 抗体は、薬物の個々の効果の合計よりも有意に大きい効果として定義される相乗活性を示した (サブモデルp = 0.008、誤発見率/FDR 3% 、表1）。
完全な腫瘍退縮は、併用治療で 6/15 マウス、イベルメクチン単独で 1/20、抗 PD1 抗体単独で 1/10、無治療で 0/25 のマウスで観察された。
イベルメクチンと抗 PD1 の併用療法で腫瘍が消失したマウスは、反対側の乳房脂肪パッドに 100,000 個の 4T1 細胞を再チャレンジした。
これらのマウスはすべて新しい腫瘍の発生に抵抗したが(図3B )、対照のナイーブ動物はすべて腫瘍を発生した(データは示さず)。
これは、イベルメクチンと抗 PD1 を組み合わせた治療が、完全なレスポンダーに保護的な抗腫瘍免疫を誘導することを示唆している。
イベルメクチン単独 ( n = 20)、抗 PD1 抗体単独 ( n = 10)、両方の薬剤 ( n = 15)、または治療なし ( n = 25)による治療を開始する 4 日前に、マウスに 100,000 個の 4T1 細胞を接種。
A：対照動物および処置動物の腫瘍体積。
B：イベルメクチンと抗 PD1 抗体で処理した個々の動物の腫瘍増殖 (3 つの実験の 1 つの代表からの 5 つの個々のマウスを示す。
併用療法を受けた 5 匹の動物のうち 3 匹で、腫瘍が完全に消失。
腫瘍が消失した動物は、治療終了から 30 日後に、対側乳房脂肪体に 100,000 個の 4T1 細胞を再チャレンジ。
腫瘍塊を確立するために、マウスを観察し、週に 2 回、さらに 30 日間触診。
C ：Fイベルメクチンと抗 PD1 の併用療法は、腫瘍部位により多くの T 細胞を動員し、腫瘍反応性 CD8 + T 細胞を生成。腫瘍は 21 日目にマウスから分離された。
染色は核 (青)、CD4 +(緑) 細胞、CD8 +細胞 (黄)、および腫瘍細胞 (赤) ( C )。
CD4またはCD8の陽性率は、各グループの5つのランダムなフィールドで測定され、フィールド内の核の数で割られた( D )。
データは 2 つの独立した実験の代表。
無処置 ( n = 5)、抗 PD1 単独 ( n = 5)、または抗 PD1 とイベルメクチン ( n = 4)を受けた担癌マウスから分離された脾細胞 を 4T1 細胞と共培養。
反応性CD8 +細胞は、フローサイトメトリーによるCD107動員およびIFNγの発現によって決定された。
各治療グループの代表的なフロー プロットをEに示す。
F：処理ごとに分類した、マウスあたりの 4T1 に対して反応するCD8 + T 細胞の割合。
併用治療の有効性の根底にあるメカニズムについてさらに洞察を得るために、イベルメクチン、抗PD1、およびそれらの組み合わせがT細胞の浸潤を増強する大きさを比較。
図３Ｃに視覚的に示され、図３Ｄに定量的に示されるように、４Ｔ１腫瘍へのＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の浸潤（２１日目）は、イベルメクチンと抗ＰＤ１の組み合わせによる治療後に最大であった。
抗腫瘍 T 細胞を測定するために、未処理、単剤処理、またはイベルメクチンと抗 PD1 併用処理マウスから脾細胞を分離し、ターゲットとして 4T1 細胞と共培養して、CD107 動員と IFN-γ 発現を測定。
機能性 T 細胞応答のマーカー22. 機能的な腫瘍特異的免疫応答は、CD107 および IFN-γ に対して陽性の CD8 + T 細胞の離散集団の存在によって確認された。コントロール ( p < 0.01; 図3E、F )。
IVM + IP 併用療法がネオアジュバント設定で効果的であり、レスポンダーにおいて潜在的により強力な防御的抗腫瘍免疫を誘導することが示唆された。
A：原発腫瘍の外科的切除後の動物の生存(腫瘍接種後16日目)。
B：80 日を超えて生存し、その後反対側の乳房脂肪体に 4T1 細胞を再チャレンジした処置マウスにおける防御免疫の誘導。
C：処置動物における 4T1 反応性脾細胞の IFNγ ELISPOT 分析。
D：イベルメクチン、抗 PD1、イベルメクチン + 抗 PD1 ± IL-2 (IP)、またはアジュバント設定のコントロールで処理したマウス (手術後 17 日目および全治療スケジュールの完了後) の in vivo 生物発光イメージング。
E：原発腫瘍量の外科的切除後のアジュバント設定での動物の生存、およびイベルメクチン、抗 PD1、イベルメクチン + 抗 PD1 ± IL-2 (IP)、またはコントロールで 2 日後に治療を開始した。
F：イベルメクチン、抗 PD1、イベルメクチン + 抗 PD1 ± IL-2 (IP)、またはコントロールで治療された、転移が記録されたマウスの in vivo 生物発光イメージング
G：イベルメクチン、抗PD1、イベルメクチン+抗PD1±IL-2（IP）、またはコントロールで治療された転移設定のマウスのカプラン・マイヤー生存分析。
抗PD1またはIVM単独では、生存率は未治療と変わらなかった。（図4E）。
イベルメクチンと抗 PD1 の組み合わせ (IL-2 の有無にかかわらず) で生存期間が大幅に延長され、約 40% の動物が長期生存となった ( 図4E )。
イベルメクチンと抗 PD-1 の組み合わせは、IVM または抗 PD-1 単独と比較して相乗効果が高いことが分かった。
興味深いことに、IL-2 の添加は、イベルメクチンと抗 PD1 の組み合わせによる生存利益をさらに増強しなかった 。
イベルメクチン単独での治療は未治療群と比較して生存期間を延長しなかった。
転移環境での生存に対する IVM と抗 PD-1 の併用効果は、IVM または抗 PD-1 単独と比較して非常に相乗的である。
イベルメクチンと抗 PD1 による治療 (IL-2 の有無にかかわらず) が転移状況でも有効であることを示している。
討論
結果は、イベルメクチンによる治療がICDの誘導を介して乳房腫瘍への強力なT細胞浸潤を誘導し、したがって「冷たい」腫瘍を「熱く」することを示している。
従来の化学療法薬とは異なり、この薬剤には宿主の免疫機能を抑制しないという利点があるが、むしろ有益な免疫調節効果があり、免疫チェックポイント遮断の有望な機械的パートナーとなっている。
イベルメクチンと抗 PD-1 チェックポイント遮断の相乗作用により、T 細胞の腫瘍微小環境への浸潤が促進されることは特に興味深い。
免疫原性がん細胞死を誘導し、免疫細胞を特異的に調節し、ATP に富む腫瘍微小環境を利用するイベルメクチンのこれらの多面的な効果が、in vivo での免疫チェックポイント遮断と相乗作用する能力にどのように寄与するかを解明するには、さらなる研究が必要。
免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、がん患者の小さなサブセットでのみ単剤として有効。
イベルメクチンが免疫チェックポイント遮断の合理的なパートナーであり、どちらの薬剤も単独では機能しない場合の真の相乗効果を示した。
PD-1 遮断とイベルメクチンの相乗効果は、イベルメクチンが免疫原性癌細胞死と腫瘍への T 細胞浸潤を促進する能力と機構的に関連しており、「コールド」腫瘍を「ホット」に変換する。
イベルメクチンと PD-1 チェックポイント遮断の組み合わせにより、かなりの割合の動物で原発腫瘍が完全に退縮し、抗腫瘍免疫がもたらされた。
この新しい組み合わせが、転移例でも有効であることを実証した。
イベルメクチンは、がんにおけるその新しい二重の作用機序に基づいて、FDA が承認した他の ICI の抗腫瘍活性も増強する可能性がある。
最後に、イベルメクチンは安価であるため、開発途上国のがん患者を含むすべての人が利用できる。
私たちが提示した臨床所見は、イベルメクチンと抗 PD1 抗体の組み合わせが乳がん患者の臨床試験に値することを示唆している。
