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1.はじめに
イベルメクチン (IVM) は、80% の 22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1a と 20% の 22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1b で構成されるアベルメクチンに由来する 16 員環を持つマクロライド駆虫薬です [1]。 IVM に加えて、現在のアベルメクチン ファミリー メンバーには、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチンが含まれます [2–5] (図 1)。
IVM は現在、最も成功しているアベルメクチン ファミリーの薬であり、1978 年に FDA によってヒトでの使用が承認されました [6]。河川盲目症、象皮病、疥癬などの寄生虫病の治療に効果があります。 IVM の発見者である日本の科学者である大村智とアイルランドの科学者であるウィリアム C. キャンベルは、
2015 年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました [7,8]。 IVM は寄生虫のグルタミン酸依存性クロライド チャネルを活性化し、大量のクロライド イオンの流入とニューロンの過分極を引き起こし、それによってガンマアミノ酪酸 (GABA) の放出を引き起こし、神経を破壊します。
また、筋肉細胞の神経伝達は、体の筋肉の麻痺を誘発して寄生虫を殺します[9,10]。 IVM は、マラリア [11,12]、トリパノソーマ症 [13]、住血吸虫症 [14]、旋毛虫症 [15]、リーシュマニア症 [16] などの他の寄生虫病に対しても有益な効果を示しています。
IVM は寄生虫に強力な効果があるだけでなく、潜在的な抗ウイルス効果もあります。 IVM は、NS3 ヘリカーゼを標的とすることでフラビウイルスの複製を阻害できます [17]。また、α/β を介した核輸送に作用することでウイルスタンパク質の核輸送をブロックし、HIV-1 およびデングウイルスに対する抗ウイルス活性を発揮します [18]。
最近の研究では、2020 年に世界的な流行を引き起こした SARS-CoV-2 ウイルスに対して有望な阻害効果があることも指摘されています [19]。さらに、IVM は喘息 [20] および神経疾患 [21] での臨床応用の可能性を示しています。最近、科学者は、IVM が強力な抗がん効果を持つことを発見しました。
1996 年に IVM が腫瘍の多剤耐性 (MDR) を逆転させる可能性があるという最初の報告 [22] 以来、いくつかの関連研究は、新しい癌治療としての IVM の使用の可能性を強調している [23–27]。多数の関連研究にもかかわらず、解決されていない重要な問題がまだいくつかあります。まずは、IVMの具体的な仕組み――
腫瘍細胞における媒介細胞毒性は不明です。さまざまなシグナル伝達経路に対する IVM の影響に関連している可能性がありますが、全体的にはあまり明確ではありません。第二に、IVM は腫瘍細胞に混合細胞死を誘発するようであり、これも物議をかもしている問題です。したがって、
このレビューでは、IVM の抗がん効果に関する最新の知見を要約し、腫瘍増殖の阻害メカニズムと、IVM が腫瘍プログラム細胞死を誘導する方法について論じ、IVM を潜在的な抗がん剤として使用するための理論的基礎を提供しました。
新しい抗がん剤の研究開発のコストが増加し続けているため、ドラッグ リポジショニングがますます重要になっています。ドラッグ リポジショニングとは、臨床使用が承認された新薬の適応症の開発を指します [28]。
元の適応症で広く使用され、臨床データと安全性情報を持っているいくつかの古い薬については、ドラッグリポジショニングにより、より安価で迅速なサイクルで開発され、臨床での臨床使用でより効果的に使用されることが可能になります [29]。ここでは、IVMの抗がん効果とメカニズムを体系的にまとめました。
これは、がん治療のための IVM の再配置にとって非常に重要です。
2. さまざまながんにおける IVM の役割
2.1.乳癌
乳がんは、複数の発がん物質による乳房上皮細胞の遺伝子変異によって生じる悪性腫瘍です。乳がんの罹患率は年々増加していますが、
そして、世界で最も発生率の高い女性の悪性腫瘍の 1 つになりました。平均して、世界中で 18 秒ごとに新しい症例が診断されています [30,31]。
IVM による治療後、MCF-7、MDA-MB-231、MCF-10 を含む複数の乳がん細胞株の増殖が大幅に減少しました。
このメカニズムには、オートファジーを誘導するための Akt/mTOR 経路の IVM による阻害が関与しており、p-21 活性化キナーゼ 1 (PAK1) は乳癌に対する IVM の標的でした [32]。さらに、
Diao の研究は、IVM がアポトーシスを増加させることなく細胞周期をブロックすることにより、イヌの乳房腫瘍細胞株 CMT7364 および CIPp の増殖を阻害できることを示しており、IVM のメカニズムは Wnt 経路の阻害に関連している可能性がある [33]。トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、エストロゲン受容体が陰性のがんを指します。
プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) であり、最悪の予後を伴う最も攻撃的な乳がんのサブタイプです。さらに、現在、臨床的に適用可能な治療薬もありません [34,35]。 TNBC の薬物スクリーニング研究は、IVM が SIN3-として使用できることを示しました。
相互作用ドメイン (SID) mimic は、SID と対になった a-helix2 の間の相互作用を選択的にブロックします。さらに、IVM は、上皮間葉転換 (EMT) 関連遺伝子 E-カドヘリンの発現を調節して、TNBC 細胞のタモキシフェンに対する感受性を回復させました。
これは、がんの治療において IVM がエピジェネティックな制御因子として機能する可能性を示唆しています [36]。最近の研究では、IVMが乳がんの腫瘍微小環境を調節することにより、腫瘍細胞の死を促進できることもわかっています。
腫瘍細胞外の高レベルのアデノシン三リン酸（ATP）による腫瘍微小環境の刺激下で、IVMはP2×4/P2×7/パネキシン-1を介した高移動度グループボックス-1タンパク質（HMGB1）の放出を促進することができた[ 37]。しかし、細胞外環境への大量の HMGB1 の放出は、免疫細胞を促進します。
免疫原性死と炎症反応を媒介し、腫瘍細胞の増殖を阻害します。したがって、IVMの抗がん効果は細胞毒性に限定されず、腫瘍微小環境の調節にも関与していると考えています。 IVMは腫瘍微小環境を調節し、免疫原性細胞死を媒介します
これは、将来の抗がんメカニズムを探索する研究の新しい方向性になる可能性があります。
2.2.消化器がん
胃がんは、世界中で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。過去 1 年間で、世界中で 100 万人を超える胃がん患者が診断されました [38]。
南原の研究は、IVMがin vivoおよびin vitroで胃癌細胞の増殖を有意に阻害できること、およびIVMの阻害効果がYes-associated protein 1（YAP1）の発現に依存することを示した[39]。胃癌細胞株 MKN1 および SH-10-TC は、MKN7 および MKN28 細胞よりも YAP1 発現が高いため、MKN1 および SH-10-TC
TC 細胞は IVM に感受性がありますが、MKN7 と MKN28 は IVM に感受性がありません。YAP1 は腫瘍形成において発癌性の役割を果たしており、癌治療のための YAP1 阻害剤として IVM を使用する可能性を示しています [40]。 Wnt 経路阻害剤をスクリーニングした研究では、IVM は複数の癌の増殖を阻害しました。
結腸直腸癌細胞株 CC14、CC36、DLD1、および Ls174 T を含み、Wnt 経路を遮断することによってアポトーシスを促進した [41]。 IVM による介入後、DLD1 および Ls174 T 細胞におけるカスパーゼ-3 の発現が増加しました。これは、IVM がアポトーシス誘導効果を持ち、下流遺伝子 AXIN2、LGR5、
Wnt/β-カテニン経路の ASCL2。ただし、Wnt/β-カテニン経路に影響を与える IVM の正確な分子標的はまだ調査されていません。肝細胞がんは、世界中のがんによる死亡原因の第 4 位です。肝臓がんの症例の約 80% は、B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染によって引き起こされます [42]。
. IVM は、自然発生の肝がん Mob1b-/- マウスの YAP1 活性を遮断することにより、肝細胞がんの発生を阻害する可能性があります [43]。胆管がんは、肝臓の内外の胆管に発生する悪性腫瘍です。 Intuyod の実験では、IVM が KKU214 胆管癌細胞の増殖を次の用量で阻害することがわかりました。
および時間依存の方法 [44]。 IVM は S 期の細胞周期を停止させ、アポトーシスを促進しました。驚くべきことに、ゲムシタビン耐性の KKU214 細胞は IVM に対して高い感受性を示しました。
2.3.泌尿器系がん
腎細胞癌は、腎尿細管上皮細胞に由来する泌尿器系の致命的な悪性腫瘍です。その罹患率は世界中で毎年平均 2% 増加しており、臨床治療効果は満足のいくものではありません [45–47]。
実験では、IVM が正常な腎細胞の増殖に影響を与えることなく、5 つの腎細胞癌細胞株の増殖を有意に阻害できることが確認され、そのメカニズムはミトコンドリア機能不全の誘導に関連している可能性がある [48]。
IVM は、ミトコンドリアの膜電位を大幅に低下させ、ミトコンドリアの呼吸と ATP 産生を阻害する可能性があります。ミトコンドリア燃料のアセチル-L-カルニチン (ALCAR) と抗酸化物質 N-アセチル-L-システイン (NAC) の存在は、IVM による阻害を逆転させる可能性があります。動物実験では、IVMの免疫組織化学的結果は、
治療された腫瘍組織は、ミトコンドリアストレスマーカーHELの発現が有意に増加したことを示し、結果は細胞実験の結果と一致していました。前立腺がんは前立腺上皮細胞由来の悪性腫瘍で、
そして、その罹患率は、西側諸国の男性の間で肺がんに次いで 2 番目です [49]。 Nappi の実験では、IVM が前立腺癌細胞株 LNCaP の抗アンドロゲン薬エンザルタミドの薬物活性を高め、前立腺癌細胞株 PC3 のドセタキセルに対する耐性を逆転させることができることがわかった [50]。興味深いことに、
IVM はまた、抗エストロゲン薬タモキシフェンに対するトリプルネガティブ乳がんの感受性を回復させました [36]。これは、IVM が内分泌療法に使用される可能性も示唆しています。さらに、IVM は前立腺癌細胞株 DU145 に対しても良好な阻害効果があることがわかった [51]。 2.4.
血液がん
白血病は、異常な造血幹細胞によって引き起こされる悪性クローン性疾患の一種です [52]。白血病の治療薬候補をスクリーニングするために設計された実験では、IVM は正常な造血細胞に影響を与えることなく、低濃度で白血病細胞を優先的に殺しました [51]。
このメカニズムは、IVM による細胞への塩化物イオンの流入の増加に関連しており、原形質膜の過分極と活性酸素種 (ROS) 産生の誘導をもたらします。また、白血病の治療において、IVM がシタラビンおよびダウノルビシンとの相乗効果を有することも証明されました。
Wang の実験では、IVM がミトコンドリア機能障害と酸化ストレスを選択的に誘発し、慢性骨髄性白血病 K562 細胞が正常な骨髄細胞と比較してカスパーゼ依存性アポトーシスを増加させる可能性があることがわかった [53]。また、IVM が用量依存的に腫瘍増殖を阻害することも確認されました。
ダサチニブは有効性を改善しました。
2.5。生殖器系のがん
子宮頸がんは、最も一般的な婦人科悪性腫瘍の 1 つであり、毎年世界中で約 530,000 人の新規症例と 270,000 人の死亡をもたらしています。子宮頸がんの大部分は、ヒトパピローマウイルス (HPV) 感染によって引き起こされます [54,55]。
IVM は、HeLa 細胞の増殖と移動を著しく阻害し、アポトーシスを促進することが証明されています [56]。 IVM による介入の後、HeLa 細胞の細胞周期は G1/S 期でブロックされ、細胞はアポトーシスに関連する典型的な形態学的変化を示しました。
卵巣がんは、初期の臨床症状がなく、治療反応が乏しい悪性がんです。診断後の 5 年生存率は約 47% である [27,57]。橋本による研究では、IVM がさまざまな卵巣癌細胞株の増殖を阻害することがわかりました。
そしてそのメカニズムはPAK1キナーゼの阻害に関連していた[58]。 shRNA ライブラリーと CRISPR/Cas9 ライブラリーを使用して卵巣がん治療の潜在的標的をスクリーニングする研究で、がん遺伝子 KPNB1 が検出されました。 IVM は細胞周期をブロックし、KPNB1 を介して細胞アポトーシスを誘導する可能性があります。
卵巣癌における依存性メカニズム[59]。興味深いことに、IVM とパクリタキセルは卵巣癌に対して相乗効果があり、in vivo 実験での併用治療は腫瘍の増殖をほぼ完全に抑制しました。さらに、Zhang のレポートによると、
IVM はシスプラチンの有効性を高めて上皮性卵巣がんの治療を改善することができ、そのメカニズムは Akt/mTOR 経路の阻害に関連しています [60]。
2.6.脳神経膠腫
神経膠腫は最も一般的な脳腫瘍であり、毎年世界中で約 100,000 人が神経膠腫と診断されています。
神経膠芽腫は最も致死率の高い神経膠腫であり、生存期間の中央値はわずか 14 ～ 17 か月です [61,62]。実験では、IVM がヒト神経膠芽腫 U87 および T98 G 細胞の増殖を用量依存的に阻害し、カスパーゼ依存的にアポトーシスを誘導することが示された [63]。
これは、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスの誘導に関連していました。さらに、IVM はひと脳微小血管内皮細胞のアポトーシスを誘導し、血管新生を大幅に阻害できます。これらの結果は、IVM が腫瘍血管新生および腫瘍転移に抵抗する可能性があることを示しました。別の研究では、
IVM は、Akt/mTOR 経路を阻害することにより、U251 および C6 グリオーマ細胞の増殖を阻害しました [64]。神経膠腫では、miR-21 は Ras/MAPK シグナル伝達経路を調節し、増殖と浸潤に対するその効果を高めることができます [65]。 DDX23 ヘリカーゼ活性は、miR-12 の発現に影響を与えます [66]。 IVM は DDX23/miR- を阻害する可能性があります
DDX23 ヘリカーゼの活性に影響を与えることにより、12 シグナル伝達経路を阻害し、それによって悪性の生物学的行動を阻害します。これは、IVM が潜在的な RNA ヘリカーゼ阻害剤であり、腫瘍治療のための新しい薬剤である可能性があることを示しています。ただし、ここで強調しなければならないのは、
IVMは血液脳関門を効果的に通過できないため[67]、
神経膠腫の治療における IVM の使用の見通しは楽観的ではありません。
2.7.呼吸器がん
上咽頭がんは、上咽頭粘膜の上皮細胞由来の悪性腫瘍です。発生率は明らかに地域的および家族性であり、エプスタイン-バーウイルス (EBV) 感染は密接に関連している [68]。
上咽頭がんの治療薬をスクリーニングした研究では、IVM は正常な胸腺細胞に毒性のない用量で、ヌードマウスの上咽頭がんの発生を有意に抑制した [69]。さらに、IVM は in vitro でさまざまな鼻咽頭がん細胞に対して細胞傷害効果を示しました。
このメカニズムは、MAPK 経路を阻害する PAK1 キナーゼ活性の低下に関連しています。肺がんは、がんの中で罹患率と死亡率が最も高い[70]。西尾は、IVM が YAP1 活性を阻害することにより、H1299 肺癌細胞の増殖を有意に阻害できることを発見した [43]。
Nappi の実験は、IVM がエルロチニブと組み合わされて、EGFR 活性を調節し、HCC827 肺癌細胞において相乗的な殺傷効果を達成することも証明した[50]。さらに、IVMはEMTを阻害することにより、肺がん細胞の転移を減らすことができます。
2.8。メラノーマ
黒色腫は、死亡率の高い最も一般的な悪性皮膚腫瘍です。ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ペムブロリズマブやニボルマブを含む PD-1 モノクローナル抗体などの BRAF 変異を標的とする薬剤は、黒色腫の予後を大幅に改善しました [71, 72]。
Gallardo は黒色腫細胞を IVM で処理し、黒色腫の活動を効果的に阻害できることを発見した [73]。興味深いことに、IVM は BRAF 野生型メラノーマ細胞に対しても活性を示す可能性があり、ダパフィニブとの組み合わせは抗腫瘍活性を大幅に高める可能性があります。さらに、
PAK1 は、その抗黒色腫活性を媒介する IVM の重要な標的であることが確認されており、IVM は動物実験で黒色腫の肺転移を大幅に減らすこともできます。 Deng は、IVM が TFE3 の核移行を活性化し、SK- の TFE3 (Ser321) の脱リン酸化によってオートファジー依存の細胞死を誘導できることを発見しました。
MEL-28黒色腫細胞[74]。ただし、NAC は IVM の効果を逆転させ、IVM が ROS シグナル伝達経路を介して TFE3 依存性オートファジーを増加させることを示しました。
3. 腫瘍細胞におけるIVM誘発プログラム細胞死と関連メカニズム
3.1.アポトーシス
IVM は、異なる腫瘍細胞で異なるプログラム細胞死パターンを誘導します (表 1)。表 1 に示すように、IVM によるプログラム細胞死の主な形態はアポトーシスです。アポトーシスは、細胞の安定性を維持するために遺伝子によって調節されるプログラムされた細胞死です。内因性小胞体ストレス/ミトコンドリア経路と外因性死受容体経路の2つの活性化経路によって引き起こされる[75,76]のかもしれない。
ミトコンドリア膜電位の低下とシトクロム c がミトコンドリアから細胞質に放出されることは、Hela 細胞における IVM の介入後に検出された [56]。
したがって、IVMは主にミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導すると推測されます。
さらに、クロマチン凝縮、核の断片化、DNA の断片化、アポトーシス体の形成など、アポトーシスによって引き起こされる形態変化が観察されました。最後に、IVM はアポトーシスのバランスを変えました。
タンパク質 Bax をアップレギュレートし、抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 をダウンレギュレートすることにより、関連タンパク質を抑制し、それによってカスパーゼ-9/-3 を活性化してアポトーシスを誘導する [48,53,63] (図 2)。
3.2.オートファジー
オートファジーは、プログラム細胞死のリソソーム依存型です。
リソソームを利用して、細胞質内の余分なまたは損傷したオルガネラを排除し、恒常性を維持します。それは、オートファゴソームとして知られている細胞質成分を含む二重層または多層の液胞構造によって特徴付けられます [77]。近年、多くの研究により、オートファジーには二重の機能があることが示されています。
腫瘍の発生における刃の剣。一方では、オートファジーは、腫瘍微小環境の栄養不足に腫瘍が適応するのを助け、化学療法または放射線療法による損傷から腫瘍細胞をある程度保護することができます。
一方で、一部のオートファジー活性化因子は、オートファジーを誘導することにより、放射線療法や化学療法に対する腫瘍の感受性を高めることができ、オートファジーの過剰な活性化も腫瘍細胞死につながる可能性があります [78–81]。
これらすべてで、腫瘍細胞の特定の環境は、オートファジーが腫瘍の発生を促進するか阻害するかを決定し、オートファジー活性の改善は、がん治療の新しいアプローチにもなっています。
IVM介入後のオートファジーを介したプログラム細胞死と、オートファジーの調節によるIVMの抗がん効果の増強は興味深いトピックです。
乳癌細胞株 MCF-7 および MDA-MB- における IVM による介入
231 は、細胞内オートファジーフラックスを大幅に増加させ、LC3、Bclin1、Atg5 などの重要なオートファジータンパク質の発現、およびオートファゴソームの形成を観察することができます [32]。
しかし、オートファジー阻害剤であるクロロキンやワートマニンを使用したり、siRNA で Bclin1 や Atg5 をノックダウンしてオートファジーを阻害したりすると、
IVMの抗がん活性は大幅に低下しました。これは、IVMが主にオートファジー経路を介して抗腫瘍効果を発揮することを証明しています。さらに、研究者は Akt アクティベーター CA-Akt を使用して、IVM が主に Akt および mTOR のリン酸化を阻害することによってオートファジーを誘導することを証明しました (図 3)。
IVMの現象-誘導されたオートファジーは、神経膠腫および黒色腫でも報告されています [64,74]。上記の発見はすべて、腫瘍細胞のオートファジー依存性死を誘発するオートファジー活性化因子としての IVM の可能性を示しています。
3.3. IVM誘導アポトーシスとオートファジーの間のクロストーク
アポトーシスとオートファジーの関係は非常に複雑です。
そして、2つの間のクロストークは、癌の発症において重要な役割を果たしています[82]。明らかに、既存の結果は、IVM 誘導アポトーシスとオートファジーもクロストークを示すことを示唆しています。例えば、SK-MEL-28メラノーマ細胞では、IVMがアポトーシスとオートファジーを促進できることがわかった[74]。
オートファジー阻害剤バフィロマイシン A1 または siRNA を使用して Beclin1 をダウンレギュレートした後、IVM 誘導アポトーシスが大幅に増強されました。これは、オートファジーの増強が IVM 誘導アポトーシスを減少させ、IVM 誘導オートファジーが腫瘍細胞をアポトーシスから保護できることを示唆しています。
しかし、乳がん細胞の実験では、
また、IVM がオートファジーを誘発する可能性があり、オートファジーが強化されると IVM の抗がん活性が高まる可能性があることもわかっています [37]。最新の研究は、通常の状況では、オートファジーがアポトーシスの誘導を防ぎ、アポトーシス関連のカスパーゼ酵素活性化がオートファジーを阻害することを示しています。
ただし、特別な状況では、
オートファジーは、アポトーシスまたはネクローシスの誘導にも役立つ可能性がある [83]。要するに、IVM 誘導アポトーシスとオートファジーの関係には複雑な調節メカニズムが関与しており、特定の分子メカニズムについてはさらに研究する必要があります。メカニズムのより深い調査は、がんの治療における IVM の使用をさらに導くことができると信じています。
3.4. パイロトーシス
パイロトーシスは、インフラマソームによって誘発される炎症性細胞死の一種です。インフラマソームは、パターン認識受容体 (PRR)、CARD (ASC) を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質、およびプロカスパーゼ-1 を含む多分子複合体です。 PRRは病原体を識別できます-
構造的に安定で、病原性微生物の表面に進化的に保存されている関連分子パターン (PAMP) と、損傷した細胞によって生成される損傷関連分子パターン (DAMP) です [84,85]。インフラマソームは、自己切断を介してプロカスパーゼ-1 から活性化カスパーゼ-1 への変換を開始します。活性化カスパーゼ-
1は、プロIL-1βおよびプロIL-18を成熟させ、分泌させることができます。 Gasdermin D (GSDMD) は、活性化されたカスパーゼ-1 の基質であり、パイロトーシスの実行における重要なタンパク質であると考えられています [86,87]。ドラガノフの実験では、乳酸脱水素酵素 (LDH) の放出と活性化されたカスパーゼ -
1 は、IVM 介入後に乳癌細胞で有意に増加しました [37]。さらに、細胞の膨張や破裂などの特徴的なパイロトーシス現象が観察されました。著者らは、IVM が P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 経路を介してピロトーシスの発生を媒介している可能性があると推測しました (図 4)。
しかし、この推測を証明する具体的な証拠はありません。興味深いことに、虚血再灌流実験では、IVM は P2 × 7/NLRP3 経路を介して腎虚血を悪化させ、ヒト近位尿細管細胞における炎症誘発性サイトカインの放出を増加させた[88]。現在、IVM がピロトーシスを誘発することを示す証拠はほとんどありませんが、
ピロトーシスの誘導における IVM の役割を調査することが重要です。
将来の研究で他のがんを調べ、IVM がさまざまな種類のがんでさまざまな種類のプログラム細胞死を誘発する可能性があることを認識しています。
4. 他の経路を介した IVM の抗がん効果
4.1.がん幹細胞
癌幹細胞 (CSC) は、腫瘍組織における自己再生および分化能の特徴を持つ幹細胞に類似した細胞集団である [89,90]。 CSC は機能的には幹細胞に似ていますが、幹細胞の自己複製のための負のフィードバック調節メカニズムがないため、
それらの強力な増殖および多方向分化能力は制限されないため、CSC は化学療法および放射線療法中に特定の活動を維持することができます [90–92]。外部環境が適切な場合、CSC は急速に増殖し、腫瘍の形成と成長を再活性化します。したがって、
CSC は、治療後の再発の主な原因として広く認識されている [93,94]。 Guadalupe は、乳癌細胞株 MDA-MB-231 の CSC に対する IVM の効果を評価した [95]。実験結果は、IVMがMDA-MBの他の細胞集団と比較して、CSCに富む細胞集団を優先的に標的とし、阻害することを示しました-
231セル。さらに、CSC における幹細胞の自己再生および分化能力に密接に関連するホメオボックスタンパク質 NANOG、オクタマー結合タンパク質 4 (OCT-4) および SRY-box 2 (SOX-2) の発現は、 IVM によっても大幅に阻害されます。これは、IVM ががん治療の潜在的な CSC 阻害剤として使用される可能性があることを示唆しています。
さらなる研究は、IVMがPAK1-STAT3軸を調節することによってCSCを阻害できることを示した[96]。
4.2.腫瘍多剤耐性の逆転
腫瘍細胞の MDR は、化学療法後の再発と死亡の主な原因である [97]。 ATP結合トランスポートファミリーを介した薬物流出
および P-糖タンパク質の過剰発現 (P-
gp) は、腫瘍 MDR の主な原因であると広く考えられています [98–100]。いくつかの研究では、IVM が P-gp および MDR 関連タンパク質を阻害することによって薬剤耐性を逆転できることが確認されています [101–103]。リンパ球性白血病に対する IVM の効果をテストするディディエの実験では、IVM は MDR に影響を与える P-gp の阻害剤として使用できます [22]。
Jiangの実験では、IVMはビンクリスチン耐性結腸直腸癌細胞株HCT-8、ドキソルビシン耐性乳癌細胞株MCF-7、および慢性骨髄性白血病細胞株K562の薬剤耐性を逆転させた[104]。 IVM は、EGFR および下流の ERK/Akt/NF-の活性化を阻害しました。
P-gpの発現をダウンレギュレートするカッパBシグナル伝達経路。先に、ドセタキセル耐性前立腺癌 [50] およびゲムシタビン耐性胆管癌 [44] における IVM の役割について言及しました。これらの結果は、多剤耐性化学療法患者の治療に IVM を適用することの重要性を示しています。
4.3.
強化された標的療法と併用療法
肺がんのEGFRや乳がんのHER2など、がんの主要な変異遺伝子の標的治療は、強力な臨床効果を達成することができます[105,106]。 HSP27 は分子シャペロンタンパク質であり、多くの癌で高度に発現し、薬剤耐性と予後不良に関連しています。
がん治療の新たな標的と考えられている[107]。最近の研究では、IVM を HSP27 リン酸化の阻害剤として使用して、EGFR/HER2 駆動腫瘍における抗 EGFR 薬の活性を高めることができることがわかっています。実験では、IVM がエルロチニブとセツキシマブの阻害効果を大幅に高めることができることがわかりました
肺がんと結腸直腸がん [50]。以前、シスプラチン [60]、パクリタキセル [59]、ダウノルビシン、シタラビン [51] などの従来の化学療法薬、またはダサチニブ [53] やダパフェニブ [73] などの標的薬と組み合わせた IVM は、がんの大きな可能性を示していると述べました。
処理薬剤を組み合わせることで、有効性を効果的に高め、毒性を軽減し、薬剤耐性を遅らせることができます。したがって、併用療法は化学療法の最も一般的な方法です。 IVM には、さまざまながんにおけるさまざまな作用機序があります。
併用療法における相乗効果と有効性の向上の可能性は、私たちにとって特に興味深いものでした。 IVM は作用機序の点で他の治療法と重複しないだけでなく、IVM が複数の標的を持っているという事実は、IVM 耐性を生み出すことは容易ではないことを示唆しています。
したがって、IVM の抗がん効果を最大化するには、安全で効果的な併用療法の継続的な研究と試験が不可欠です。
5. IVM の抗癌能に関与する分子標的とシグナル伝達経路
前述のように、IVM の抗がんメカニズムには、Wnt/β-カテニン、
Akt/mTOR、MAPK、および PAK1 や HSP27 などの他の可能なターゲット、および他の作用機序 (表 2)。 IVM は、ほとんどの癌で PAK1 依存的に腫瘍細胞の発生を阻害することがわかりました。その結果、PAK1 キナーゼとクロスの役割について議論することに集中しました。
IVM機能のメカニズムに関する新しい視点を提供するために、さまざまな経路とPAK1の間で話し合います。
セリン/スレオニンキナーゼのPAKファミリーのメンバーとして、PAK1は、細胞増殖とアポトーシス、細胞運動、細胞骨格ダイナミクスと形質転換の調節など、多数の生物学的機能を持っています[108]。
以前の研究では、PAK1 が腫瘍形成に関連する複数のシグナル伝達経路の交差点に位置し、がんシグナル伝達ネットワークの重要な調節因子であることが示されています (図 5)。 PAK1 の過剰な活性化は、さまざまながんの形成、発生、浸潤に関与している [109,110]。
PAK1 を標的とすることは、癌治療のための新規で有望な方法であり、PAK1 の開発
阻害剤は広く注目を集めている[111]。 IVM はさまざまな腫瘍における PAK1 阻害剤であり、IPA-3 などの他の PAK1 阻害剤と比較して安全性が高いです。黒色腫および鼻咽頭癌では、
IVM は、PAK1 を阻害して MEK 1/2 および ERK1/2 の発現をダウンレギュレートすることにより、細胞増殖活性を阻害しました [69,73]。乳がんへの IVM 介入後、PAK1 の発現も大幅に抑制され、siRNA を使用して腫瘍細胞の PAK1 の発現をダウンレギュレートすると、IVM の抗がん活性が大幅に低下しました。
興味深いことに、IVM は PAK1 タンパク質の発現を阻害できましたが、PAK1 mRNA の発現には影響しませんでした [32]。プロテアソーム阻害剤 MG132 は IVM の抑制効果を逆転させました。
IVM は、がんの発生に密接に関連する経路を調節することにより、さまざまな腫瘍で抗がんの役割を果たしていることは既に述べました。 PAK1 はこれらの経路の分岐点にあります。全体として、IVMはPAK1発現を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖に不可欠なAkt / mTOR、MAPK、およびその他の経路を調節できると推測しています。
ほとんどの癌で抗癌の役割を果たします。
6. まとめと展望
悪性腫瘍は、今日の人間の健康と社会の発展を脅かす最も深刻な疾患の 1 つであり、化学療法は悪性腫瘍の治療のための最も重要な方法の 1 つです。近年では、
多くの新しい化学療法薬が臨床に登場しましたが、腫瘍細胞は薬剤耐性やこれらの薬剤に対する明らかな副作用を起こしやすい傾向にあります。したがって、耐性を克服し、抗がん活性を改善し、副作用を軽減できる新薬の開発は、化学療法における解決すべき緊急の課題です。
ドラッグリポジショニングは、抗がん剤の開発を加速させる近道です。上記のように、寄生虫制御の分野で広く使用されている広域抗寄生虫薬 IVM には、潜在的な新しい抗がん剤として開発する価値があることを示唆する多くの利点があります。
IVM は、腫瘍の増殖を選択的に阻害します。
正常細胞に毒性がなく、腫瘍の MDR を逆転させることができる用量。重要なことに、IVM は河川盲目症や象皮病などの寄生虫病の治療に使用される確立された薬です。長年にわたって人間に広く使用されてきましたが、
また、長期および短期の毒性効果や薬物代謝特性など、さまざまな薬理学的特性が非常に明確です。健康なボランティアでは、用量を 2 mg/Kg に増量し、重篤な副作用は認められませんでしたが、マウス、ラット、
ウサギは、IVM の中央致死量 (LD50) が 10-50 mg/Kg であることを発見した [112] さらに、IVM は腫瘍組織で良好な透過性を示すことも証明されている [50]。残念ながら、抗がん剤としての IVM の臨床試験の報告はありません。
IVM を臨床で使用する前に、研究して解決しなければならない問題がまだいくつかあります。 (1) 多くの研究結果は、IVM が腫瘍細胞の複数のシグナル伝達経路に影響を与え、増殖を阻害することを示していますが、IVM は特定の標的を介して腫瘍細胞に抗腫瘍活性を引き起こす可能性があります。ただし、現在まで、
IVM アクションの正確なターゲットは見つかりませんでした。 (2) IVM は、腫瘍の微小環境を調節し、腫瘍幹細胞の活性を阻害し、腫瘍の血管新生と腫瘍の転移を減少させます。ただし、関連する分子メカニズムに関する体系的かつ明確な結論はありません。そのため、今後の研究では、
腫瘍の微小環境、血管新生、およびEMTの調節に関与するIVMの特定のメカニズムを引き続き調査する必要があります。 (3) IVM は、細胞の状態やがんの種類に応じて、アポトーシス、オートファジー、パイロトーシスを含む混合細胞死モードを誘導できることがますます明らかになっています。
IVM ベースの治療の有効性を判断するには、がんの種類や環境ごとに、細胞死の主な原因または最も重要な原因を特定することが重要です。 (4) IVM は、化学療法薬の感受性を高め、耐性の生成を減らすことができます。したがって、
最良の効果を得るためには、IVM を他の薬と組み合わせて使用する必要がありますが、IVM と他の薬を組み合わせるために使用される具体的な投薬計画はまだ検討されていません。アベルメクチンファミリーで行われた抗がん研究のほとんどは、これまでアベルメクチンと IVM に焦点を当ててきました。セラメクチン[36,41,113]、
以前に報告されたように、ドラメクチン [114] にも抗がん効果があります。の発展に伴い、
より効率的で毒性の低いアベルメクチンファミリーの誘導体は、誘導体の抗がんメカニズムに関する関連研究には依然として大きな価値があります。
既存の研究は、IVM の大きな可能性と、追加研究後の有望な抗がん剤としてのその見通しを実証するのに十分です。 IVM は、近い将来、新しいがん治療の一部としてさらに開発され、臨床的に導入されると考えています。
競合利益の宣言
著者らは、関心の宣言を報告していません。
謝辞
この作品は、安徽大学 (2016-40)、蚌埠市自然科学財団 (2019-12) の科学研究イノベーション チーム プロジェクトによって支えられました。
蚌埠医科大学の科学研究の主要プロジェクト (BYKY2019009ZD) および国立大学生のイノベーションと起業家精神トレーニング プログラム (201910367001)。