創薬メモ

創薬化学、有機化学、有機合成について書き進めていきます。


テーマ:

Benzoxaborole Antimalarial Agents. Part 5. Lead Optimization of Novel Amide Pyrazinyloxy Benzoxaboroles and Identification of a Preclinical Candidate

J. Med. Chem. 201760, 5889.

 

 

■ Lead compounds

 

 

P. f. W2 IC50: 1.4 nM

P. f. 3D7 IC50: 1.9 nM

P. b. ED90: 7.0 mg/kg

 

cLogD7.4: 1.13

 

PK parameters

 

Mice dosed at 5 mg/kg orally or intravenously

 

<Oral>

Cmax: 0.16 μg/mL

Tmax: 0.25 h

AUC0-inf: 0.10 h・μg/mL

T1/2: 1.0 h

F: 23%

 

<Intravenous>

CL: 12463 mL/h/kg

Vss: 926 mL/kg

AUC0-inf: 0.4 h・μg/mL

T1/2: 0.3 h

 

 

P. f. W2 IC50: 210 nM

P. f. 3D7 IC50: 350 nM

P. b. ED90: 38.7 mg/kg

 

cLogD7.4: 0.23

 

PK parameters

 

Mice dosed at 5 mg/kg orally or intravenously

 

<Oral>

Cmax: 1.38 μg/mL

Tmax: 0.25 h

AUC0-inf: 2.29 h・μg/mL

T1/2: 2.1 h

F: 99%

 

<Intravenous>

CL: 2261 mL/h/kg

Vss: 973 mL/kg

AUC0-inf: 2.2 h・μg/mL

T1/2: 0.4 h

 

 

J. Med. Chem. 2015, 58, 5344.

 

■ Lead optimization

 

 

P. f. W2 IC50: 33 nM

P. f. 3D7 IC50: 43 nM

P. b. ED90: 1.92 mg/kg

 

cLogD7.4: 0.47

tPSA: 105.0

 

PK parameters

 

Mice dosed at 5 mg/kg orally or intravenously

 

<Oral>

Cmax: 3.9 μg/mL

Tmax: 0.5 h

AUC0-inf: 20.7 h・μg/mL

T1/2: 6.8 h

F: 101%

 

<Intravenous>

CL: 244 mL/h/kg

Vss: 888 mL/kg

AUC0-inf: 20.5 h・μg/mL

T1/2: 7.1 h

 

Rats dosed at 5 mg/kg orally or intravenously

 

<Oral>

Cmax: 1.7 μg/mL

Tmax: 3.5 h

AUC0-inf: 20.8 h・μg/mL

T1/2: 5.2 h

F: 96%

 

<Intravenous>

CL: 233 mL/h/kg

Vss: 831 mL/kg

AUC0-inf: 21.7 h・μg/mL

T1/2: 4.6 h

 

Dogs dosed at 5 mg/kg orally or intravenously

 

<Oral>

Cmax: 112 μg/mL

Tmax: 1.2 h

AUC0-inf: 214 h・μg/mL

T1/2: 9.5 h

F: 127%

 

<Intravenous>

CL: 30.3 mL/h/kg

Vss: 290 mL/kg

AUC0-inf: 168 h・μg/mL

T1/2: 6.9 h

 

■ 補足

 

・ベンゾオキサボロール環上の7位のメチル基は、

 PK パラメーターの改善に寄与する。

 

・アゼチジン骨格には、種々のアルキル基が許容される。

 

P. f. 3D7 IC50: 43 nM (Me), 55 nM (Et), 54 nM (n-Pr), 57 nM (i-Pr), 

                     134 nM (cyclopropyl), 8 nM (CF3)

 

しかし、脂溶性の増加に伴い、代謝安定性が低下する。

検討の結果、Me 基が最良と判断された。

 

Metabolic stability (Rats)

Me > Et > cyclopropyl > i-Pr > n-Pr >> CF3

 

Metabolic stability (Human)

Me ≒ Et ≒ cyclopropyl > i-Pr ≒ n-Pr >> CF3

 

SAR History

 

J. Med. Chem. 2015, 58, 5344.

J. Med. Chem. 201760, 5889.

 

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