論文No3849
Rheumatoid arthritis and idiopathic pulmonary fibrosis: a bidirectional Mendelian randomisation study
Olivia C Leavy, Leticia Kawano-Dourado, Iain D Stewart, Jennifer K Quint, Joshua J Solomon, Raphael Borie, Bruno Crestani, Louise V Wain, Gisli Jenkins, Philippe Dieudé, Cosetta Minelli
Thorax 2024;79:538-544.
＜背景＞
肺傷害の通常型間質性肺炎（UIP）パターンは特発性肺線維症（IPF）の主要な特徴であり、
関節リウマチ（RA）関連間質性肺疾患（RA-ILD）患者の40％にも観察される。
RA-UIPの表現型は、RAとUIPの因果関係、あるいはその逆、あるいは人口統計学的、遺伝的、
環境的な危険因子の共有によるRAとIPFの単純な併発のいずれかによって生じる可能性がある。
＜方法＞
我々は2標本の双方向メンデルランダム法（MR）を用いて、
RA（血清陽性のRA（18019例、991604例）と血清陰性のRA（8515例、1015471例））
およびIPF（4125例、20464例）のゲノムワイド関連研究（GWAS）の変異体を遺伝情報として用い、
RAがUIPに、UIPがRAに及ぼす因果関係の仮説を検証した。
感度分析は、MRの仮定に違反した場合の結果の頑健性を評価するために行った。
＜結果＞
IPFは血清陽性RAに対して有意な因果関係を示し、IPFの発症は血清陽性RAのリスクを増加させた
（OR=1.06、95％CI：1.04〜1.08、p<0.001）。
反対方向のMRでは血清反応陽性RAはIPFに対して有意な予防効果を示したが
（OR=0.93、95％CI：0.87～0.99、p=0.032）、
感度分析を適用したところ、その効果は有意ではなかった。
これは、IPF GWASの症例からRA患者が除外されたことによるバイアスか、
あるいは我々の遺伝学的手法がRA遺伝的リスク因子として最も強力な複合型ヒト白血球抗原領域の影響を
十分に捉えていなかったためであろう。
＜解釈＞
我々の知見は、RA-UIPはRA患者におけるIPFの偶然の発生によるものではなく、UIPとRAとの因果関係によるものではないかという仮説を支持するものである。
血清陽性のRAに対するIPFの有意な因果関係は、UIPの発症に関与する病態機序がRAを促進する可能性を示唆しており、
このことは、RA患者におけるILDのスクリーニングに関する将来のガイドラインに役立つ可能性がある。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Background A usual interstitial pneumonia (UIP) pattern of lung injury is a key feature of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and is also observed in up to 40% of individuals with rheumatoid arthritis (RA)-associated interstitial lung disease (RA-ILD). The RA-UIP phenotype could result from either a causal relationship of RA on UIP or vice versa, or from a simple co-occurrence of RA and IPF due to shared demographic, genetic or environmental risk factors.
Methods We used two-sample bidirectional Mendelian randomisation (MR) to test the hypothesis of a causal effect of RA on UIP and of UIP on RA, using variants from genome-wide association studies (GWAS) of RA (separately for seropositive (18 019 cases and 991 604 controls) and seronegative (8515 cases and 1 015 471 controls) RA) and of IPF (4125 cases and 20 464 controls) as genetic instruments. Sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of the results to violations of the MR assumptions.
Findings IPF showed a significant causal effect on seropositive RA, with developing IPF increasing the risk of seropositive RA (OR=1.06, 95% CI: 1.04 to 1.08, p<0.001) which was robust under all models. For the MR in the other direction, seropositive RA showed a significant protective effect on IPF (OR=0.93; 95% CI: 0.87 to 0.99; p=0.032), but the effect was not significant when sensitivity analyses were applied. This was likely because of bias due to exclusion of patients with RA from among the cases in the IPF GWAS, or possibly because our genetic instruments did not fully capture the effect of the complex human leucocyte antigen region, the strongest RA genetic risk factor.
Interpretation Our findings support the hypothesis that RA-UIP may be due to a cause–effect relationship between UIP and RA, rather than due to a coincidental occurrence of IPF in patients with RA. The significant causal effect of IPF on seropositive RA suggests that pathomechanisms involved in the development of UIP may promote RA, and this may help inform future guidelines on screening for ILD in patients with RA.