論文No3735
Ningetinib plus gefitinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET and AXL dysregulations: A phase 1b clinical trial and biomarker analysis
Shen Zhao,Yuxiang Ma,Lianke Liu,...Ning Kang,Li Zhang,Hongyun Zhao
LUNG CANCER, VOLUME 188, 107468, FEBRUARY 2024.
＜背景＞
METおよびAXLの異常発現は、NSCLCにおけるEGFR-TKIに対する獲得抵抗性に関与している。
しかし、EGFR変異NSCLCにおけるMET/AXL異常の最適な定義に関するコンセンサスは得られていない。
ここでは、EGFR変異NSCLCにおけるニンゲチニブ（MET/AXL阻害薬）とゲフィチニブの併用療法の
有効性と忍容性を検討し、異なる定義によるMET/AXL異常の臨床的関連性を評価した。
＜方法＞
この第1b相用量漸増/用量拡大試験では、患者にニンゲチニブ30mg/40mg/60mgとゲフィチニブ250mgを1日1回投与した。
主要評価項目は忍容性（用量漸増）および客観的奏効率（用量拡大）であった。
MET/AXLの状態はFISHおよびIHCを用いて解析した。
＜結果＞
2017年3月から2021年1月の間に、108人の患者が登録された。
MET局所増幅、METポリソミー、MET過剰発現、AXL増幅、AXL過剰発現の割合は、
それぞれ18.1 %、5.6 %、55.8 %、8.1 %、45.3 %であった。
MET増幅とAXL過剰発現を同時に認める患者は6.8％であった。
ORRはMET増幅で30.8％、METポリソミーで0％、MET過剰発現で24.1％、AXL増幅で20％、AXL過剰発現で27.6％であった。
MET増幅とAXL過剰発現を同時に有する患者に対して、ニンゲチニブとゲフィチニブの併用療法は、
ORR80％、DCR100％、PFS中央値4.7カ月を示した。
METコピー数とAXL発現が高い腫瘍ほど奏効の可能性が高い傾向がある。
バイオマーカー解析から、MET局所増幅と過剰発現は、MET阻害による臨床的有用性を予測する上で相補的である一方、
任意のレベルで定義されるAXL調節異常は、AXL遮断の有効性を希釈する可能性があることが示された。
＜結論＞
MET、AXLおよびEGFRの複合阻害が、EGFR変異NSCLCのサブセットに対して実行可能な戦略であることを示している。
Background
MET and AXL dysregulations are implicated in acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC. But consensus on the optimal definition for MET/AXL dysregulations in EGFR-mutant NSCLC is lacking. Here, we investigated the efficacy and tolerability of ningetinib (a MET/AXL inhibitor) plus gefitinib in EGFR-mutant NSCLC, and evaluated the clinical relevance of MET/AXL dysregulations by different definitions.
Methods
Patients in this phase 1b dose-escalation/dose-expansion trial received ningetinib 30 mg/40 mg/60 mg plus gefitinib 250 mg once daily. Primary endpoints were tolerability (dose-escalation) and objective response rate (dose-expansion). MET/AXL status were analyzed using FISH and IHC.
Results
Between March 2017 and January 2021, 108 patients were enrolled. The proportion of MET focal amplification, MET polysomy, MET overexpression, AXL amplification and AXL overexpression is 18.1 %, 5.6 %, 55.8 %, 8.1 % and 45.3 %, respectively. 6.8 % patients have concurrent MET amplification and AXL overexpression. ORR is 30.8 % for tumors with MET amplification, 0 % for MET polysomy, 24.1 % for MET overexpression, 20 % for AXL amplification and 27.6 % for AXL overexpression. For patients with concurrent MET amplification and AXL overexpression, ningetinib plus gefitinib provides an ORR of 80 %, DCR of 100 % and median PFS of 4.7 months. Tumors with higher MET copy number and AXL expression tend to have higher likelihood of response. Biomarker analyses show that MET focal amplification and overexpression are complementary in predicting clinical benefit from MET inhibition, while AXL dysregulations defined by an arbitrary level may dilute the efficacy of AXL blockade.
Conclusions
This study demonstrates that combined blockade of MET, AXL and EGFR is a feasible strategy for a subset of EGFR-mutant NSCLC.