論文No3422
Creatine Kinase Is Decreased in Childhood Asthma
Stefano Guerra, Julie G. Ledford, Erik Melén, Iris Lavi, Anne-Elie Carsin, Debra A. Stern, Jing Zhai, Marta Vidal, Mariona Bustamante, Kenneth J. Addison, Renata G. Vallecillo, Dean Billheimer, Gerard H. Koppelman, Judith Garcia-Aymerich, Nathanaël Lemonnier, Montserrat Fitó, Carlota Dobaño, Simon Kebede Merid, Inger Kull, Rosemary R. C. McEachan, John Wright, Leda Chatzi, Manolis Kogevinas, Daniela Porta, Silvia Narduzzi, Ferran Ballester, Ana Esplugues, Carlos Zabaleta, Amaia Irizar, Jordi Sunyer, Marilyn Halonen, Jean Bousquet, Fernando D. Martinez, and Josep M. Anto
AJRCCM, Volume 207, Issue 5, 2023.
＜背景＞
喘息に関連する新規分子の同定は、疾患のメカニズムやその潜在的な臨床的意義に関する洞察をもたらす可能性がある。
＜目的＞
小児喘息における循環タンパク質のスクリーニングを行い、
ヒトの研究から浮かび上がったタンパク質を喘息モデルマウスで研究する。
＜方法＞
我々は、Mechanisms of the Development of ALLergy projectと
Tucson Children's Respiratory Studyの8つの出生コホートから2,264人の子供を対象とした。
横断的な分析では、選択段階で46の循環タンパク質と喘息との関連を検証し、
有意なシグナルは検証および再現段階に進めた。
また、CK（クレアチンキナーゼ）は喘息と一貫して関連する唯一のタンパク質であったため、
喘息のある被験者とない被験者（n = 249）の間で全血CK遺伝子発現を比較し、
ハウスダストマイト（HDM）暴露マウスモデルを用いて
CK肺発現と喘息表現型の解消におけるその役割について洞察を得た。
＜結果＞
CKが最も低い三分位と比較して、最も高い三分位の子どもは、
選択段階（調整オッズ比、95％信頼区間：0.31; 0.15-0.65; P = 0.002） 、
検証段階（0.63; 0.42-0.95; P = 0.03） および
再現段階（0.40; 0.16-0.97; P = 0.04 ）における喘息の確率が著しく低い。
喘息患者の血液では、細胞質CKの両形態（CKMとCKB）が
対照者と比べて過小発現していた（それぞれP = 0.01 と0.006）。
HDMチャレンジマウスの肺では、Ckbの発現が低下しており、
HDMチャレンジ後、CKB阻害剤により、気道過敏性の解消と気道ムチンの減少が阻止された。
＜感想＞
CKの血中濃度および遺伝子発現は、小児喘息と逆相関している。
マウスモデルでは、気道過敏性の抑制と気道ムチンの減少を通じて、
CKが喘息予防に直接関与している可能性が支持された。
Rationale: The identification of novel molecules associated with asthma may provide insights into the mechanisms of disease and their potential clinical implications.
Objectives: To conduct a screening of circulating proteins in childhood asthma and to study proteins that emerged from human studies in a mouse model of asthma.
Methods: We included 2,264 children from eight birth cohorts from the Mechanisms of the Development of ALLergy project and the Tucson Children’s Respiratory Study. In cross-sectional analyses, we tested 46 circulating proteins for association with asthma in the selection stage and carried significant signals forward to a validation and replication stage. As CK (creatine kinase) was the only protein consistently associated with asthma, we also compared whole blood CK gene expression between subjects with and without asthma (n = 249) and used a house dust mite (HDM)-challenged mouse model to gain insights into CK lung expression and its role in the resolution of asthma phenotypes.
Measurements and Main Results: As compared with the lowest CK tertile, children in the highest tertile had significantly lower odds for asthma in selection (adjusted odds ratio, 95% confidence interval: 0.31; 0.15–0.65; P = 0.002), validation (0.63; 0.42–0.95; P = 0.03), and replication (0.40; 0.16–0.97; P = 0.04) stages. Both cytosolic CK forms (CKM and CKB) were underexpressed in blood from asthmatics compared with control subjects (P = 0.01 and 0.006, respectively). In the lungs of HDM-challenged mice, Ckb expression was reduced, and after the HDM challenge, a CKB inhibitor blocked the resolution of airway hyperresponsiveness and reduction of airway mucin.
Conclusions: Circulating concentrations and gene expression of CK are inversely associated with childhood asthma. Mouse models support a possible direct involvement of CK in asthma protection via inhibition of airway hyperresponsiveness and reduction of airway mucin.