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https://www.theguardian.com/society/article/2024/jun/05/bowel-disease-hope-researchers-find-biological-pathway
研究者らが「聖杯」の発見を成し遂げ、腸疾患のブレイクスルー
― 科学者らが炎症性腸疾患（IBD）やその他の疾患の原因を特定、既存の薬を患者の治療に適応させる研究が進行中 ―
イアン・サンプル 科学編集者
2024年6月5日水曜日 16:00 BST
研究者らは、炎症性腸疾患（IBD）や脊椎、肝臓、動脈に影響を及ぼすその他の免疫疾患の主な原因を発見し、世界中の何百万人もの人々に希望を与えている。
このブレイクスルーが特にエキサイティングなのは、新たに発見された生物学的経路が、すでに使用されている薬の標的となり、IBDやその他の疾患の患者に適応させる研究が進行中だからだ。
「私たちが発見したのは、炎症性腸疾患を患うと異常をきたす非常に中心的な経路の1つであり、これはある意味聖杯のようなものだった」と、ロンドンのフランシス・クリック研究所の疾患の遺伝的メカニズム研究室のグループリーダー、ジェームズ・リーは述べた。
リーは次のように付け加えた。「純粋で基礎的な免疫学にとっても、これは本当にエキサイティングな発見だ。しかし、病気にかかった人ではこれが調節不全であることを示すことは、病気をよりよく理解するだけでなく、治療できるものであることを教えてくれる。」
英国では50万人以上が炎症性腸疾患を患っており、その2つの主な形態はクローン病と潰瘍性大腸炎で、世界中で少なくとも700万人が罹患している。炎症性腸疾患は免疫系が腸を攻撃することで発生し、腹痛や体重減少から下痢や血便まで、さまざまな衰弱症状を引き起こす。ステロイドなどの薬で症状を和らげることができるが、一部の患者は腸の一部を切除する手術が必要である。
リーの研究チームは、「遺伝子砂漠」を調査した後、この発見に「偶然」至った。これは、タンパク質をコードしない21番染色体のDNA領域で、これまではIBDやその他の自己免疫疾患と関連付けられていた。ネイチャー誌に寄稿した論文で、彼らは近くの遺伝子の音量調節のように機能するDNA領域を発見した経緯を説明している。この「エンハンサー」はマクロファージと呼ばれる免疫細胞でのみ見られ、ETS2と呼ばれる遺伝子を増強し、IBDのリスクを高めた。
遺伝子編集実験を通じて、科学者らはETS2がマクロファージの炎症行動とIBDにおける腸へのダメージ能力の中心であることを示した。「この病原性プロセスの中心的な要因は長い間探究されてきたが、我々はこれに偶然たどり着いた」と、ロイヤルフリー病院とロンドン大学ロンドン校の消化器専門医でもあるリーは述べた。
同じ生物学的経路が、世界中で約1,000人に1人が脊椎や関節に炎症を起こす強直性脊椎炎や、肝臓や動脈に影響を及ぼすより稀な自己免疫疾患など、他の自己免疫疾患の原因になっていると考えられている。
ETS2遺伝子を特異的に標的とする薬剤はないが、科学者らは遺伝子の活性を弱めるとみられるMEK阻害剤と呼ばれる抗がん剤のクラスを特定した。実験室での試験では、この薬は期待通りの効果を発揮し、IBD患者の腸のサンプルの炎症を軽減した。
MEK阻害剤は他の臓器に副作用があるため、科学者らは患者のマクロファージのみを標的とするように薬を改良する作業を開始した。これは、薬物分子を標的細胞のみに結合する合成抗体に結合させた「複合体」を作成することで行われる。「標的が絞られ、低用量で済むため、より安全である」とリーは述べた。「抗体複合体はすでに開発済みで、冷凍庫に保管している」。
改良された薬がIBDやその他の自己免疫疾患を軽減するかどうかを調べるにはまだ臨床試験が必要だが、MEK阻害剤はすでにがん患者に使用されているため、研究者らはそのプロセスが迅速に行われ、5年以内に完了する可能性があると期待している。
さらなる研究で、科学者らはETS2遺伝子が少なくとも50万年前のもので、ネアンデルタール人やその他の古代人類が持っていたことを発見した。「この遺伝子は進化の歴史を通じて保存されてきたが、それはおそらく初期の細菌反応で重要だったためだ」とリーは述べた。「ですから、完全に排除しようとは思わないだろう。その活動を 50% 抑えるだけで、その効果は十分かもしれない。」
英国クローン病・大腸炎協会の ルース・ウェイクマンは次のように語った。「クローン病と大腸炎は複雑で生涯にわたる病気であり、治療法はないが、このような研究は、その原因に関する大きな疑問のいくつかに答えるのに役立っている。この研究は、クローン病と大腸炎のない世界の可能性に向けた、本当にエキサイティングな一歩である。」
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仮訳終わり