2015年03月01日

オレキシン講演メモ

テーマ:脳神経

櫻井 武教授(金沢大学医学部) 講演要旨

 

OrexinAOrexin-Receptor 1 (O-R1)

   ↘

Orexin-Receptor 2 (O-R2)

OrexinB


Orexinは一言でいえば「覚醒の安定性」に寄与。

     Non-REM stage 14 となるにつれ脳波が徐波化

睡眠

  REM

 

睡眠時間 5hrs vs 7hrs コホート

5hrsmetabolic syndrome, DM, HT, Alzheimer diseaseが増える

睡眠周期;個人差大、固体内差大 90分周期というのはうそ


自律神経 変動大、REM中は自律神経活性↑↑

REM中;

前頭前野 活性↓↓

大脳辺縁系 活性↑↑

Visual cortex活性↑↑

REM generator アセチルコリン→グリシン→延髄 運動神経↓↓

金縛りのメカニズム

 

Two process model (by フランスの研究者)


S=睡眠負債
C=概日時計


Per2 mutation→超早寝早起き(夕方7に寝て、朝4時に起床する)

The PER2 gene encodes the period circadian protein homolog 2 protein in humans.

PER2 in suprachiasmatic nucleus(視索上核;概日リズムの中枢)


S factor;複数と考えられる。例;アデノシンなども1 factorだが、アデノシン受容体を壊しても眠る。

アデノシン→視索前野の腹外側核にA2A受容体あり(受容体にA1, A2A, A2B, A3の4種類のサブタイプ)、アデノシン受容体はカフェインの受容体でもある。


GABAergic Neurons in the POA (preoptic area;視索前野) send projections to the arousal related area. 


脳幹mono-amin neuron重要。

脳全体にaxon投射


            mono-amin neuron 

Sleep Center   ーーーーーーー|    Wake Center

         |ーーーーーーー

         GABA neuron

 

カタプレキシー 情動で誘発される脱力発作

ナルコレプシーの1/3に見られる。

メカニズム; REMの時に見られるmotor neuron off機構

ナルコレプシーは自己免疫的な機序によりorexin neuron KO

non-REMREMの順番が崩れる。


覚醒からREM睡眠に入ることもあり。

摂食中枢(視床下部外側野)

orexinmono-amin N. を興奮させる。

Orexin Nはグルタミン酸も作っている。


O-R2 覚醒の維持

    ↘

      REMの制御

    ↗

O-R1

    ↘

    情動記憶


セロトニンは5HT1A-Rを介してorexin


BST(恐怖)   

            Orexin Nへ投射

PVN(ストレス) 

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2015年01月31日

オレキシン受容体拮抗薬~新しい睡眠薬

テーマ:脳神経

Suvorexant(ベルソムラ®)というオレキシン受容体拮抗薬が睡眠薬として2014年11月に日本で発売された。他国では未発売。2015年1月31日に、開発した製薬会社(MSD)が主催する講演会に行ってきた。

第Ⅲ相臨床試験の結果を解説されたのは久留米大学精神医学講座の内村直尚教授。


第Ⅲ相臨床試験のO28試験は、10022人を対象とした国際共同試験で、日本人も245人含まれる。

入眠作用と睡眠維持作用の評価方法は、主観的評価(Qコホート群)と、一部でpolysomnography(PSG)を用いた客観的評価(PQコホート群)。


<薬効>

客観的評価で見ると、Suvorexant内服により、入眠時間は28分早まり(プラセボでも17分早まる)、睡眠時間は55分延長する(プラセボでも20分延長する)。特筆すべきは、誘発される睡眠の質が従来のベンソジアゼピン系薬剤と異なることだ。ベンゾジアゼピン系薬剤では、ノンレム睡眠が延長され、レム睡眠はむしろ抑制されるのに対し、オレキシン受容体拮抗薬ではレム睡眠が延長し、ノンレム睡眠時間は不変。オレキシン受容体拮抗薬は、中途覚醒時間を短縮している。オレキシン受容体拮抗薬の方がより自然な睡眠を誘発しており、睡眠の質を改善していると言えそうだ。


<効果に関する主観的効果と客観的評価の差異>

主観的効果では、オレキシン受容体拮抗薬の内服期間が1週間→1か月→3か月と延長するほど、入眠作用と睡眠維持作用の評価が改善している。入眠までの短縮時間は、それぞれ-14分→-18分→-25分。睡眠時間の増加は、+29分→+41分→+55分。しかし面白いことに、客観的評価では、単回投与ですでに、観的評価の3か月内服後と同様な効果が表れている。実際に出ている薬効を実感するのに3か月かかるということになる。


<安全性>

①反跳性不眠はなし。

反跳性不眠とは、睡眠薬を中止したときに、睡眠薬を服用する前よりも不眠症状が悪化すること。ベンソジアゼピン系睡眠薬では長期内服後に中止すると一定の確率で認められる有害事象。これがオレキシン受容体拮抗薬では無いようだ。3か月ないし6か月間連用後に服薬を中止すると、入眠作用も睡眠維持作用も消失するが服薬開始前のレベルには戻らない。中止2日目には逆に服薬中のレベルに近づく。内村教授はこの結果を受けて、不眠症が治ったかどうかは、2日間服薬を中止すれば分かる、という表現をされていた。

②退薬症候はなし。

1年間内服後に服薬を中止しても、退薬症候(禁断症状)はない。

③副作用

20%で認めた。傾眠4.7%、頭痛3.9%、疲労感2.4%、悪夢1.2%、異常な夢0.8%。このうち夢関係は、レム睡眠を増加させているためか。ナルコレプシーで特徴的に見られるカタプレキシー(怒ったり喜んだりすると起こる脱力発作)は認められなかった。

④慎重投与

重症のSASと重症のCOPDは慎重投与。

慎重投与の意味;軽症~中等症のSAS/COPDでは、規定量の倍量投与で安全性が確認されている。重症では同様のテストをしていない。

⑤禁忌

CYP3Aを強く阻害する薬剤;イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビルはじめなんとかビルたち、ボリコナゾール。

⑥自動車の運転はだめ。

服用の翌朝の自動車走行検査の結果。


<多面的効果>

残念ながらなし。

オレキシンはそもそも食欲を亢進させる神経ペプチドとして同定されているため、血糖や体重への望ましい効果も期待されるが、正常者においては6か月内服で差はなし。血圧も有意差なし。

レム睡眠を増加させ睡眠の質を向上させることで認知機能の改善も期待されるが、DSSTという認知機能テスト(90秒で数字とシンボルを対応させるテスト)では単回投与、3か月投与いずれでも有意差なし(わずかに上昇に見えたが)。



最後に。本記事はあくまでブログ著者の個人的なメモです。正確な情報はメーカーの発表(添付文書等)を参照してください。

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2012年10月22日

辺縁系脳炎とグルタミン受容体抗体

テーマ:脳神経

非細菌性・非ウイルス性の脳炎の中に、自己免疫機序による「辺縁系脳炎」が存在するらしい。

グルタミン受容体抗体が陽性となる。

・NMDA-R抗体(卵巣奇形腫への合併が多い)

・グルタミン受容体ε2抗体


抗体測定はまだ研究室レベル。

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2011年06月17日

BPPV

テーマ:脳神経

良性発作性頭位めまい症(benign paroxysmal positional vertigo)


●めまい全体の半分以上を占める。50歳以上の女性に多い。


●卵形嚢斑に存在する耳石が半規菅に迷入したり(半規菅結石症;後半規菅、水平半規菅が多い)、半規菅膨大部の感覚器(クプラ)に付着したりする(クプラ結石症)。


●予後は良好で数週間で自然軽快するが、再発することも多い。



後半規菅結石症


●見上げた時にめまいがでる。

 座位から頚部を患側に45°回旋させて(後半規菅が体幹の矢状断に平行になる)から患側を下にした懸垂頭位(臥位でも可)への変換(Dix-Hallpike test)で、患側に向かう回旋性眼振、座位に戻すと逆向きの回旋性眼振。


●治療 Epley手技

 (浮遊する耳石の移動を目的とした理学療法;浮遊耳石再配置法 canal repositoning procedure)

 方法はGoogle検索で動画を見られる。


水平半規菅結石症


●寝返りや前かがみでめまいが出る。

 臥位で頚部を左または右に回旋させると、患側を下にしたときに著明な下向き一方向性眼振、逆向きに回旋させると、逆方向への下向き一方向性眼振(方向交代制下向き眼振)。

 水平半規菅型クプラ結石症では眼振の向きが上向きになる(方向交代制上向き眼振)。


●治療 Lempert手技




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2009年10月03日

予兆のある偏頭痛では小脳梗塞の相対危険度が上昇

テーマ:脳神経

アイスランドの地域住民コホート研究。

平均年齢51歳(33-65歳)の2693名が26年以上追跡調査をされた。

アンケート調査を施行、26年以上経過後の2002~2006年の間に頭部MRIが撮影された。

予兆のある偏頭痛を有する人は小脳梗塞の相対危険度が有意に高く(オッズ比1.6;95%信頼区間1.3-2.2)、予兆の無い偏頭痛や偏頭痛でない頭痛では脳梗塞の危険度は高くならなかった。

男女で層別解析すると、女性でのみこの結果は有意(オッズ比1.9; 95%信頼区間1.4-2.6)であったが、男性で有意にならなかった(オッズ比1.0: 0.6-1.8)のは女性に比べ男性では偏頭痛の有病率が低いせいかもしれない。


偏頭痛の予兆は椎骨脳底動脈系の症状が多いので、それが小脳梗塞につながるというのはいかにもありえる話に思われるが、それにしても息の長い研究です。


JAMA 2009; 301:2563-2570

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2007年03月30日

アスペルガー症候群と学習障害

テーマ:脳神経

『アスペルガー症候群と学習障害』

 副題: ここまでわかった子どもの心と脳

 榊原洋一 著

 講談社+α新書


近年キレやすい子どもが増えたとか、学級崩壊が増えたと言われています。地域共同体が消滅したために社会性涵養の場が乏しいとか、公教育の質の低下などが問題となる中、注意欠陥多動性障害といった病名を聞くと、落ち着きのない子どもはどこまでがしつけや教育の問題でどこからが病的と考えるべきかといった疑問も浮かびます。子どもの心の発達や教育を考える上で、ためになる本は無いかと何冊か教育関係の書物を手にとってみましたが、内容が体系的でなく、費やしている文字数は多いが何を言いたいのかがピンとこない本が多かった。


しかし本書は体系的で大変分かりやすく、スムーズに読みきることができました。


著者の現在の肩書きは御茶ノ水女子大学子ども発達教育研究センター教授だそうですが、長らく東大病院小児科の講師・医長を務められた臨床医でもあります。


本書では、注意欠陥多動性障害にはほとんど触れていませんが、それについては同じ新書シリーズで『「多動性障害」児』というタイトルで別に本を書かれているようです。本書が分かりやすかったので、そのうち読んでみたく思います。


さて以下に、私なりの本書のサマリーを紹介します。


人の知能を分類すると、次の七つになるという見方がある(心理学者ガードナーの分類)。

・言語的知能

・論理的数学的知能

・空間的知能

・身体運動的知能

・音楽的知能

・対人的知能

・個人内知能


そして上記の知能は、脳の解剖学的に異なる部位がつかさどっていることが分かってきた。上記の知能のうち個人内知能とは、「意識」というべきもので、右前頭前野にその座がある。コンピューターに例えてみれば、ワープロソフトやグラフィックソフトなど各種ソフトに相当するのが各種類別の知能で、それらのソフトを同時に走らせるランダムアクセスメモリに相当するのが右前頭前野であり、そこが意識の座と言ってもよい。


アスペルガー症候群とは、対人的知能が障害ないし低下した状態である。学習障害とは全般的な知的発達に問題は無いがいわゆる読み書きそろばんのいずれかの能力習得力が障害ないし低下した状態をさし、その原因として言語的知能や論理的数学的知能の障害ないし低下が原因として考えられる。


以上のような説明に説得力を与える、いろいろな症例の紹介がなされています。筆者は、物事を正しく認識するのは正しい教育的配慮につながり、レッテル貼りで差別に繋がると考えて正しい認識を避けるのは誤っている、と考えていらっしゃるようです。

そういえば、俳優のトム・クルーズも学習障害(失読症)でしたね。欧米に多い言語的知能の学習障害は、広く認知されており、教育の現場では適切な配慮がなされているようですね。


また、このような各種障害の正しい評価は、人の脳や意識とはなんぞやという根源的問題に大きな示唆を与えてくれます。


臨床医が書いた本らしく、具体的で説得力がありました。

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2006年06月18日

頭痛大学

テーマ:脳神経

『頭痛大学』というおもしろいホームページを見つけました。

神奈川県小田原市で開業していらっしゃる脳外科医の間中信也先生の開設されている、頭痛に関するホームページ。


トップには、こんな案内が。


  • 頭痛に興味のある方、あるいは悩む方は、必要度と知識に応じて、
    幼稚園小学校中学校高校教養学部 と進学してください。

  • 頭痛の対処法・治療法 」は附属病院を見てください。
  • 話題の新薬、トリプタンについては 「トリプタン 」をクリックしてください。
  • 医師の方は、医学部 に学士入学できます。

    他に、本や学会・講演会・研究会の案内や、他の関連サイトの案内も。


    1日に1000件ぐらいの訪問者数があるようです。アップデートもこまめにされています。頭痛は発展著しい分野で、5年もたつと情報は古くなってしまうとのこと。頭痛診療の啓蒙にかける意気込みが伝わってきます。


    啓蒙対象者は、医師と患者の両方。ホームページには書いてありませんが、間中先生は元東大脳神経外科助教授、帝京市原病院脳神経外科教授。私も勉強させてもらおうと思います。


    当ブログのブックマークに入れておきました。

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    2005年12月16日

    神経伝導速度

    テーマ:脳神経

    感覚障害を訴えて内科を受診されると、神経内科が専門でなければ、やりにくさを感じる内科医も多いと思います。

    例えば、足がしびれています言われても、そういった感覚障害は定量化しにくいし、本人以外には分からないという問題が大きい。


    問診と診察、それに病歴だけで診断がつくものもあります。例えば糖尿病性神経障害など。頚椎症などもほぼ推定でき、頚椎のレントゲン写真で確診できます。アルコール性末梢神経障害も問診から疑うことができます。


    しかし末梢神経障害のようだが、それ以上は問診・診察・病歴からはヒントが得られない場合何をするか。採血などの一般検査以外には、まずは神経伝導速度を測定してみようか、となります。この検査は患者様にもあまり負担の無い外来で可能な検査です。手に負えないと思ったら、この検査まで実施してから神経内科医に回すのが、専門医に負荷がかかり過ぎないようにするためには良いでしょう。


    神経伝導速度で何が分かるか。末梢神経障害が脱髄性か軸索障害か区別できます。脱髄性で有名なのはギランバレー症候群やCIDPなど、軸索障害では糖尿病性神経障害(細小血管障害が原因)などがあります。


    神経伝導速度の結果を見ただけで、神経内科医が割りと珍しい病気を疑い採血検査を提出し、その診断があたっていたケースを見て大変感心したことがあります。


    中年男性が足のすねの部分のしびれを訴えて都内某大学病院を受診し腰椎症と診断されたが納得できず、second opinionを求めて一般病院の内科を受診(普通順番が逆だと思いますが)。初診でみた内科医も腰椎症らしくないと思い、院内の整形外科にコンサルトしたが同意見。採血検査を提出したところ炎症反応(血沈が亢進、CRPは正常)を認めるが貧血を認めず、ガンマグロブリンの高値を認めるが血液疾患は否定的だったため神経伝導速度を実施し神経内科医に回しました。神経伝導速度は軸索障害の所見で、軸索障害は神経を栄養する血管の障害で起きるため、神経内科医は採血検査で血管炎のマーカーであるANCAという特殊検査を追加提出しました。その結果、MPO-ANCA陽性という結果であり、それを受けて入院精査の結果顕微鏡的多発性結節性血管炎(microscopic PN)と診断され、治療が始まりました。


    内科診療の要点は頻度からすると、ありふれた病気のコンピネーションを見逃さず診断することですが、そんな日常診療の中で珍しい病気を見逃さず診断できたとき、内科診療の醍醐味を味わうことができます。臨床では、医師次第で総合病院でも大学病院と十分勝負できますね。専門バカにならないようにしたいものです。

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    2005年08月21日

    高齢出産とアルツハイマー病

    テーマ:脳神経

    認知症(痴呆)が、高齢化社会に伴い増えています。軽いものを含めると、65歳以上の4~6%に見られます。認知症の2大原因は脳血管性痴呆アルツハイマー病です。日本では、認知症の病因別にみるとアルツハイマー病の割合が増えてきています。脳血管性痴呆は、脳を栄養する血管の動脈硬化により脳の血行が悪くなることにより発症します。アルツハイマー病は原因がまだ完全には解明されていませんが、危険因子がわかってきました。


    アルツハイマー病の危険因子は、加齢頭部外傷アルツハイマー病の家族歴アルミニウムの摂取母親の高齢出産Down症候群アポリポ蛋白E4などが報告されています。


    危険因子のなかでも、高齢出産するとこどもが将来アルツハイマー病を発症する危険が増大するということを知ったとき、筆者は大変ショックを受けました。日本では結婚年齢が上昇し、出産年齢も上がってきています。高齢出産に伴いDown症候群の危険が増大するのは有名ですが、アルツハイマー病のリスクも増えるのですね。親の卵子や精子は若い方が遺伝子の傷が少ない、ということなのでしょう。


    アルミニウム摂取がアルツハイマー病のリスクを増大させるという事に関しては、2001年までの13報の疫学的な報告のうち9報で統計学的に有意な結果が出ています。これらの報告では、もっぱら飲料水中のアルミニウム含量を調べています。そこで気になるのが、胃薬(制酸薬)です。頻用される制酸薬の中には、アルミニウムが含有されているものもあります(アルサルミンなど)。しかし、アルミニウムを含有する胃薬とアルツハイマーの関連性に関しては今のところ否定的な報告が多いようです。この矛盾する調査結果の説明としては、飲料水中のアルミニウムの方が、生体に吸収される率が高いのではないか、ということが言われているようです。しかし気持ち悪いので、筆者はアルミニウム入りの胃薬は処方しないようにしています。


    文献: 老年期痴呆の疫学. 浦上克哉 他 日本内科学会雑誌 94: 1467-1472、2005

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    2005年02月19日

    痴呆の予防

    テーマ:脳神経
     高齢化社会に伴って認知障害(痴呆)も増加しています。ただ寿命をのばすだけでなく、健康寿命を延ばしたい私たちにとって、痴呆は大敵です。
     痴呆の2大原因はアルツハイマー症候群と脳血管性痴呆です。アルツハイマー症候群は、最近は治療薬もあるものの効果は限定的で、病因の解明も不十分でありどうすれば予防できるのかは未だ不明な部分も多い。しかし、脳血管性痴呆は、脳血管の動脈硬化によって脳の血行不良が生じ、麻痺を伴わない無症候性脳梗塞が多発したりした結果発生します。特に糖尿病の人に多い。こちらは予防できます。
     動脈硬化の進展を防ぐために、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙をコントロールすれば脳血管性痴呆は予防できるはずです。
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